Bei dieser Genanalyse handelt es sich um eine molekulargenetische Untersuchung des OCA2 Gens.

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   5. Mutationsnachweis von OCA2

Allgemeine Informationen zum Krankheitsbild wie auf Wikipedia beschrieben:

Quelle: Wikipedia


Albinismus (von lateinisch albus „weiß“) ist eine Sammelbezeichnung für angeborene Störungen in der Biosynthese  der Melanine  (das sind Pigmente oder Farbstoffe) und der daraus resultierenden helleren Haut-, Haar- und Augenfarbe. Betroffene Tiere nennt man Albinos, betroffene Menschen ziehen meist die neutralere Form „Menschen mit Albinismus“ vor. Menschen mit Albinismus bekommen leichter Sonnenbrand und deshalb auch leichter Hautkrebs. Außerdem sind ihre Sehschärfe  und ihr räumliches Sehen eingeschränkt.

Albinismus folgt meist einem rezessiven Erbgang und kommt beim Menschen weltweit mit einer Häufigkeit (Prävalenz) von 1:20.000 vor. Häufungen finden sich vor allem in Afrika mit einer Prävalenz von 1:10.000 und höher.

Bei Säugetieren entspricht die Farbstoffsynthese weitgehend der des Menschen, so dass Albinismus mit aufgehellter Augen-, Haut-, und Fellfarbe dort aus denselben Gründen auftritt. Bei anderen Tiergruppen gibt es neben den Melaninen noch andere Farbstoffe und die Verwendung des Begriffes Albinismus ist dort uneinheitlich. Bei Vögeln entstehen blaue und grüne Farben, sowie schillernde Farbspiele durch Federstrukturen in Verbindung mit Melanin. Gelbe, orange und rote Farben gehen meist auf Carotine zurück. Bei Reptilien, Amphibien und Fischen entstehen grüne und blaue Farben, ein silbriger Schimmer oder metallischer Glanz durch Purine, die Licht reflektieren. Gelbe, orange und rote Farben gehen auf Carotine und Pteridine zurück. All diese Farbstoffe können durch Mutationen ausfallen.

Inhaltsverzeichnis


    * 1 Albinismus beim Menschen
          o 1.1 Erscheinungsbild und Symptome
                + 1.1.1 Hautfarbe
                + 1.1.2 Symptome die das Sehen betreffen
                      # 1.1.2.1 Aufhellung der Augenfarbe
                      # 1.1.2.2 Lichtempfindlichkeit
                      # 1.1.2.3 Störungen des räumlichen Sehens
                      # 1.1.2.4 Verminderte Sehschärfe
          o 1.2 Behandlung
          o 1.3 Physiologie des Albinismus
                + 1.3.1 Melaninsynthese
                + 1.3.2 Molekulargenetische Klassifizierung des Albinismus
          o 1.4 Syndrome, die mit Albinismus verbunden sind
          o 1.5 Gesellschaft
                + 1.5.1 Umgang mit der Sehbehinderung
              

Albinismus beim Menschen
Erscheinungsbild und Symptome

Vollständiger Albinismus führt beim Menschen zu rosa Haut, weißblonden Haaren und roten Augen. Menschen mit schwächer ausgeprägtem Albinismus sind an ihrem Äußeren nicht immer eindeutig als solche zu erkennen. Sie sehen zwar heller aus als Familienmitglieder ohne Albinismus, doch meist ist noch eine Restfunktion der Melaninproduktion erhalten, so dass es auch Schwarze mit Albinismus gibt, die deutlich braune Haut und hellbraune Augen haben. Selbst Menschen, deren Körper überhaupt kein Melanin produzieren kann, die also vollständig albinotisch sind, fallen in Mittel- und Nordeuropa nicht extrem auf, da rosa Haut, weißblondes Haar und blaue oder graue Augen hier auch bei nicht albinotisch veranlagten Menschen vorkommen.

Während die meisten Menschen mit Albinismus eine hellere Augen- und Haarfarbe haben als ihre nicht albinotischen Blutsverwandten (okulokutaner Albinismus, OCA), gibt es auch Fälle von Albinismus, bei denen sich die Symptomatik allein auf die Augenschäden beschränkt, während sie äußerlich normal aussehen (okulärer Albinismus, OA).

Hautfarbe

Menschen mit Albinismus haben aufgehellte Haut. Sie bekommen dadurch leichter Sonnenbrand und haben in den afrikanischen Ländern ein höheres Hautkrebsrisiko. Die Hautfarbe der Weißen wird unter anderem durch Mutationen der Albinismusgene aufgehellt, jedoch nicht in dem Maße, dass dadurch erkennbare Augenschäden entstehen.

Symptome die das Sehen betreffen

Nicht nur beim rein okulären, sondern auch bei allen Formen des okulokutanten Albinismus liegt in der Regel ein ausgeprägter Symptomkomplex an den Augen vor. Das Farbempfinden ist jedoch normal, da Albinismus keinen Einfluss auf die Bildung des Rhodopsins hat.

Aufhellung der Augenfarbe

Die Augenfarbe des Menschen variiert von Dunkelbraun über Hellbraun und Grün bis hin zu Blau.
Augen eines Menschen mit vollständigem Albinismus (OCA1)
Augen eines Menschen mit vollständigem Albinismus (OCA1)

Albinismus hellt die Augenfarbe auf. Vollständiger Albinismus führt unabhängig davon, welche Augenfarbe der Betreffende ohne seinen Albinismus hätte, zu hellblauen, fast rosa Augen, was beim Menschen aber sehr selten vorkommt. Wenn sehr wenig Melanin produziert wird, sind die Augen blau. Schwächer ausgeprägter Albinismus, bei dem der Körper noch merkliche Mengen an Melanin erzeugen kann, hellen die Augen entsprechend weniger auf. So können braune Augen zu hellbraunen, grünen oder blauen Augen und grüne zu blauen aufgehellt werden.

Lichtempfindlichkeit
Augenhintergrund (Fundus) eines Menschen mit vollständigem Albinismus (a) und eines normalen Auges (b)

Wenn der Körper kein oder nahezu kein Melanin produzieren kann und es deshalb im Auge nicht oder in nur sehr geringem Maße vorhanden ist, wird die Iris in gewissem Umfang transparent und mit entsprechendem Licht durchleuchtbar. Bei geringer ausgeprägten Fällen finden sich die Pigmentdefekte dann eher im Bereich der Iriswurzel. Diese Transparenz zeigt sich auch beim Hineinleuchten in das Auge durch rote Lichtreflexe. Typisch für Menschen mit hochgradigem Albinismus ist deshalb eine ausgeprägte Blendungsempfindlichkeit (Photophobie).
Sehsystem des Menschen. Zur Veranschaulichung der Verarbeitungswege ist ein Ikosaeder nach den einzelnen Verarbeitungsphasen schematisch dargestellt.

Störungen des räumlichen Sehens

Melanin spielt auch bei der Entwicklung der Sehnerven eine Rolle. Normalerweise ist das Gesichtsfeld beim Menschen unter beiden Gehirnhälften gleichmäßig aufgeteilt – jede Gehirnhälfte hat ihre Seite und bekommt von beiden Augen den Teil des Bildes geliefert, der zu dieser Seite gehört. Durch den Vergleich beider Bilder kann jede Gehirnhälfte die Entfernung der Gegenstände berechnen und räumlich zuordnen. Bei Menschen mit Albinismus kreuzt ein größerer Anteil der Sehnerven zur gegenüberliegenden Gehirnhälfte, wodurch ein Verlust der physiologischen Nachbarschaft homologer Netzhautareale eintritt und zusammengehörige Bilder nicht immer auf derselben Seite verarbeitet werden.

Zudem liegt in der Regel ein okulärer Nystagmus (Augenzittern) von unterschiedlichem Schwergrad vor, häufig einhergehend mit einem manifestem Strabismus (Schielen). Bei einer Untersuchungsreihe von 37 Patienten hatten alle einen Nystagmus verschiedener Ausprägung, nur vier von ihnen schielten nicht Die genannten Umstände haben deshalb häufig ein fehlendes oder zumindest deutlich eingeschränktes räumliches Sehen zur Folge.

Verminderte Sehschärfe

Die Fovea centralis, die Netzhautstelle des schärfsten Sehens, ist beim Albinismus anatomisch nicht voll ausgebildet, da ihre Entwicklung ebenfalls durch Melanin beeinflusst wird. Sie wird entweder nicht ausgebildet (Aplasie) oder entwickelt sich nur unvollständig (Hypoplasie).

Bedingt durch den Nystagmus und die organische Situation beträgt der Visus (Sehschärfe) bei einem voll ausgeprägten Albinismus selten mehr als 0,1, eher weniger, und kann je nach Schweregrad der Anomalie bis etwa 0,5 erreichen.[7] Die Sehbehinderung schwankt auch innerhalb des gleichen Typs teils stark. Wegen der bestehenden Pigmentdefekte der Iris sind Kontraste zwischen hellen und dunklen Stellen im Raum häufig nur undeutlich zu erkennen.

Außerdem sind Menschen mit Albinismus oft nicht in der Lage, das Auge auf unterschiedliche Entfernungen scharf einzustellen (Akkommodation), und viele Betroffene sind kurz- oder weitsichtig.

Behandlung

Albinismus hat keinen Einfluss auf die geistige Entwicklung von Menschen. Deshalb können sie meist, trotz des nicht therapierbaren Stoffwechseldefekts, mit Hilfe von (vergrößernden) Sehhilfen, getönten Brillen oder Kontaktlinsen und entsprechendem Hautschutz ein weitgehend normales Leben führen.
Einige Menschen mit Albinismus sind nicht völlig weiß, sondern haben dunkle Leberflecken. Foto aus dem Benin

Physiologie des Albinismus
Melaninsynthese

Der Farbstoff Melanin wird von farbstoffbildenden Zellen, den Melanozyten produziert. Die Vorstufen der Melanozyten, die Melanoblasten, wandern während der Schwangerschaft in der frühen Fötalperiode aus der Neuralleiste in die Epidermis der Haut, in die Haarfollikel und verschiedene andere Organe aus. In der Haut angelangt, differenzieren sich die Melanoblasten zu Melanozyten und bilden zahlreiche Zellfortsätze aus, über die sie das Melanin an die Keratinozyten weitergeben. Die Menge der Melanozyten ist bei Schwarzen dieselbe wie bei Weißen und auch ein an Albinismus Erkrankter hat normal viele Melanozyten. Die Hautfarbe wird durch die Menge und Qualität des gebildeten Farbstoffs Melanin bestimmt, nicht durch die Anzahl dieser Zellen.

Melanozyten enthalten Melanosomen, kleine membranumschlossene Bläschen, in denen der Farbstoff Melanin produziert wird. Sie sind in ihrer Funktion den Lysosomen (Zellorganellen, die der Verdauung dienen) sehr ähnlich, denn beide enthalten Stoffe, die für die Zelle gefährlich sind und deshalb nicht mit dem Rest der Zelle in Berührung kommen dürfen. Die Lysosomen beinhalten eiweißauflösende Enzyme und die Melanosomen Zwischenprodukte der Melaninsynthese wie Chinone und Phenole, die Membranen der Zelle beschädigen können.

Um Melanin zu produzieren, werden diverse Enzyme gebraucht, die nacheinander beim Aufbau des Melanins mitwirken. Wenn eines der Enzyme dieses Stoffwechselwegs nicht mehr funktionsfähig ist, tritt Albinismus auf. Die Eumelaninbildung in den Melanosomen beginnt mit einer Hydroxylierung der Aminosäure (AS) L-Tyrosin durch das membranständige Enzym Tyrosinase. Neben diesem Schlüsselenzym sind zwei weitere ebenfalls membranständige Enzyme DHICA-Oxidase und Dct nötig, damit Eumelanin gebildet werden kann.

Molekulargenetische Klassifizierung des Albinismus

Obwohl Unterschiede im Aussehen der Menschen mit Albinismus schon früh beschrieben wurden, ging man davon aus, dass Albinismus auf die Veränderungen in einem einzigen Gen zurückzuführen ist. Erst die von Trevor-Roper im Jahre 1952 beschriebene Familie, bei der beide Eltern von Albinismus betroffen waren und dennoch normal pigmentierte Kinder hatten, gab einen ersten Hinweis auf die genetische Heterogenität dieser Erkrankung. Beide Eltern waren in diesem Fall homozygot für Genmutationen, die zum Albinismus führten. Diese betrafen jedoch unterschiedliche Gene, so dass die Kinder für jede der beiden Mutationen heterozygot waren und somit klinisch nicht von Albinismus betroffen waren.

Zuerst klassifizierte man Albinismus nach dem äußeren Erscheinungsbild. Später konnte man nachweisen ob Tyrosinase – ein zur Melaninproduktion nötiges Enzym – vorhanden war. Mit der Möglichkeit der Identifizierung einiger verantwortlicher Gene für den OCA etablierte sich schließlich eine molekulargenetische Klassifikation. Man stellte fest, dass die unterschiedlichen Phänotypen nicht immer auf Mutationen in unterschiedlichen Genen zurückzuführen sind, sondern oft unterschiedliche Ausprägungen diverser Mutationen in einem Gen darstellen. Die klinische Differenzierung bleibt schwierig, da nicht vom Aussehen (Phänotyp) auf die verursachende Mutation (Genotyp) geschlossen werden kann.

Es sind vier Typen des Okulokutanen Albinismus bekannt. Oculo-cutan setzt sich zusammen aus lat.: oculus=Auge und cutaneus=die Haut betreffend. Beim Okulären Albinismus sind nur die Augen sichtlich verändert.
Albinismustyp     Gen     Genprodukt     Funktion     Chromosom     Erscheinungsbild     Gesundheit
Okulokutaner Albinismus Typ 1, abgekürzt OCA 1     TYR     Tyrosinase     Enzym bei Synthese von Melanin     Chromosom 11 (11q14-21)     

OCA1A: Vollständiger Albinismus, rosa Haut, die nicht bräunt, hellblaue Augen mit rosa Schimmer

OCA1B: unvollständiger Albinismus
    

OCA1A: Sehbehinderung mit einem Visus unter 10 %

OCA1B: Sehbehinderung variabel, Visus unter 10 % bis nicht erkennbar
Okulokutaner Albinismus Typ 2, abgekürzt OCA 2     OCA2     P-Protein, ein Membranprotein des Endoplasmatischen Reticulums     Transport der Tyrosinase aus dem Endoplasmatischen Reticulum heraus     Chromosom 15 (15q11-13)     Verantwortlich für blondes Haar und blaue Augen bei Europäern

OCA2: variabel: vollständiger Albinismus bis zu kaum sichtbare Aufhellung, teilweise mit dunklen Naevi (Leberflecken, Muttermale) auf der hellen Haut
    Europäer: gesund, keine erkennbare Sehbehinderung

OCA2: Sehbehinderung variabel


Manchmal mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) oder Angelman-Syndrom vergesellschaftet, da die Genorte beider Erbkrankheiten nebeneinander liegen.
Okulokutaner Albinismus Typ 3, abgekürzt OCA 3     TYRP1     (TYRP1)     DHICA-Oxidase, DHICA-Polymerase     Chromosom 9 (9p23)     Bei Schwarzen: braune oder rotbraune Haut, braune Haare, grünbraune bis braune Augen     keine erkennbare Sehbehinderung
Okulokutaner Albinismus Typ 4, abgekürzt OCA 4     SLC45A2     MATP     Transporter für die Proteine der Melanozyten     Chromosom 5 (5p13.3)     helle Haut bei Europäern und Asiaten

vollständiger Albinismus bis nur leichte Aufhellung, eventuell Naevi
    Europäer, Asiaten: keine Sehbehinderung erkennbar

OCA4: Sehbehinderung variabel
Okulärer Albinismus Typ 1, abgekürzt OA 1     GPR143     G-Protein-gekoppelter Rezeptor 143     Regulation der Entstehung der Melanosomen und ihres Transportes     X-Chromosom Xp22.3-p22.2     Haut normal dunkel, Augen aufgehellt     Riesenmelanosomen, Sehbehinderung

Bei der Maus sind bisher über 100 Gene bekannt, die die Fell- und Augenfarbe beeinflussen. Daher ist davon auszugehen, dass es auch im menschlichen Genom noch einige bisher unbekannte Gene gibt, die die Pigmentierung beeinflussen.

Syndrome, die mit Albinismus verbunden sind

Während die meisten Menschen mit Albinismus nur eine hellere Haut und eine Sehbehinderung haben, gibt es einige Erbkrankheiten, bei denen der Albinismus mit weiteren Krankheitssymptomen vergesellschaftet auftritt.

Zwei Syndrome sind oft mit OCA 2 verbunden: das Prader-Willi-Syndrom (PWS) und das Angelman-Syndrom. Beide beruhen auf Mutation auf dem langen Arm von Chromosom 15, wo auch das P-Gen liegt, das für OCA 2 verantwortlich ist und sind dann mit Albinismus verbunden, wenn eine Mutation sich über beide Gene hinweg erstreckt.

Beim Hermansky-Pudlak-Syndrom, dem Griscelli-Syndrom und dem Chediak-Higashi-Syndrom (CHS) sind Gene mutiert, die neben den Melanosomen auch andere Organellen wie Lysosomen oder Zentriolen beeinflussen. Dadurch treten zusätzliche Krankheitszeichen auf.
Syndrom     verantwortliches Gen     Genprodukt     Funktion     Chromosom (Genlocus)     Erscheinungsbild     Gesundheit
Prader-Willi-Syndrom kombiniert mit OCA2     P-Gen

und

väterliches Gen HBII-52 fehlend oder funktionsuntüchtig oder mütterliches doppelt[9] [10]
    P-Protein und eine kleine im Zellkern kodierte RNA (snoRNA) HBII-52     HBII-52: Diese snoRNA reguliert die prä-mRNA-Prozessierung einer mRNA vom Gen des Serotonin Receptor 2C, das auf einem anderen Chromosom liegt. Durch die Mutationen entstehen abweichende Genprodukte dieses anderen Gens.[9]     Chromosom 15 (15q11-13)[10]     Oculocutaner Albinismus Typ 2[11], sowie Fettsucht, kleine Statur und kleine Händen und Füße und ein charakteristisch verändertes Gesicht[10]     Sehbehinderung durch Albinismus[11], sowie verringerte Kindsbewegungen, Muskelhypotonie, Trinkschwäche des Neugeborenen, später Eßsucht, verringerte Ausbildung der Geschlechtsorgane und geringe bis mäßige geistige Behinderung.[10]
Angelman-Syndrom kombiniert mit OCA2[12]     P-Gen

und

Mutationen von UBE3A[13]
    P-Protein E6-AP Ubiquitin Ligase     Die E6-AP Ubiquitin Ligase ist die E3-Ligase in dem Reaktionweg, in dem Proteine mit Ubiquitin markiert werden, um deren Halbwertszeit, Funktion oder Verteilung innerhalb der Zelle zu regulieren. Daneben ist es ein Transkriptions-Koaktivator.[14]     Chromosom 15 (15q11-13)     Oculocutaner Albinismus Typ 2, kleiner Kopf (Mikrozephalie), Wachstumsstörungen, häufig Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose) in der Pubertät, kleine Hände und Füße, nach außen gedrehte Füße, großer Mund mit hervorstehendem Oberkiefer, kleine Zähne     häufiges Lachen, psychische und motorische Entwicklungsverzögerungen, kognitive Behinderung, Hyperaktivität und stark reduzierte Lautsprachentwicklung
Hermansky-Pudlak-Syndrom (HPS)     HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3[15]     Verschiedene Untereinheiten der Proteine BLOC1, BLOC2, BLOC3, BLOC4, BLOC5, sowie AP3     Diese Proteine werden zum Aufbau, zur Reifung und zum Transport von Organellen benötigt, die zum endosomal-lysosomalen System gehören. Dazu zählen Lysosomen, Melanosomen und die Serotoningranula (δ-Granula) der Thrombozyten, das sind Organellen, die bei der Aggregation von Thrombozyten eine Rolle spielen.[16][17][18][19][20][21][22][23]     Chromosom 11 (11p15-p13), Chromosom 10 (10q24.32, 10q23.1), Chromosom 6 (6p22.3), Chromosom 3 (3q24), Chromosom 22 (22q11.2-q12.2), Chromosom 19 (19q13)[15], Chromosom 5 (5q14.1)[17]     Albinismus     Ablagerung von Ceroid in den Lysosomen, den Melanocyten und den Serotoningranula, Sehbehinderung, erhöhte Blutungsneigung, Lungenfibrose
Griscelli-Syndrom

Es gibt drei Varianten des Syndroms:

Griscelli-Syndrome Typ 1 (GS1)

Griscelli-Syndrome Typ 2 (GS2)

Griscelli-Syndrome Typ 3 (GS3)
    GS1: MYO5A[24]

GS2: RAB27A[25]

GS3: MLPH oder MYO5A[26]
    Myosin 5A ist ein Motorprotein

RAB27A zählt zu den Rab-Proteinen, die als molekuläre Schalter fungieren, die den interzellulären Vesikeltransport regulieren.

MLPH ist nötig, damit Myosin 5A RAB27A erkennt und Melanosomen statt anderer Organellen transportiert.
    Myosin 5A arbeitet mit Rab27a beim Transport verschiedener Organellen innerhalb der Zelle zusammen. Dazu zählen die Melanosomen. Myosin 5A ist bei der Zellteilung in der Teilungsspindel zu finden und transportiert dort wahrscheinlich die Centriolen. Bei Ausfall des Gens halbiert sich die Zellteilungsrate.

Zum Transfer der Melanosomes aus dem Zellinneren in der Nähe des Zellkernes zu den weiter außen gelegenen Aktinfilamenten sind RAB27A, Melanophilin und Myosin 5A nötig.

MLPH ist nötig, damit Myosin 5A RAB27A erkennt und Melanosomen statt anderer Organellen transportiert.
    Myosin 5A und RAB27A: Chromosom 15 (15q21)

MLPH: Chromosom 2 (2q37)
    silber-graues Haar     Immundefekte. Krankheitsschübe mit Fieber und eindringen von Lymphozyten in Organe führen zu Lebervergrößerung, Erkrankungen der Lymphknoten, starker Verminderung aller Blutzellen und unterschiedlichen, sich dauernd verstärkenden Erkrankungen des Nervensystems.Wird die Erkrankung nicht behandelt, verläuft sie tödlich.

GS1: hauptsächliche Manifestation im Nervensystem ohne Schwäche des Immunsystems und ohne Eindringen der Lymphozyten in Organe.

GS2: mit immunologischer Manifestation

GS3: ohne immunologische oder neurologische Manifestation.
Chediak-Higashi-Syndrom     LYST     Lyst-Protein     Verteilung von Proteinen zu ihren Zielorten beispielsweise in Endosomen    Chromosom 1 (1q42.1–q42.2)     silbrig-blondes Haar     Hepatosplenomegalie, Ganglion-Hypertrophie und rezidivierenden eitrigen Infektionen der Haut und der Atemwege.

Gesellschaft
Umgang mit der Sehbehinderung
Sechs Kinder in der "Ministry of Hope Nursery" in Lilongwe in Malawi, Südostafrika. Das Kind mit Albinismus in der Mitte wurde von seinem Vater verlassen. Die Mutter starb während der Geburt und von dem Kind wurde angenommen, es wäre verhext.

Die Sehbehinderung schwankt auch innerhalb des gleichen Typs stark. Bei voll ausgeprägtem Albinismus ist eine Sehschärfe lediglich bis etwa 0,1 (ungefähr 10 Prozent im Vergleich zum Normalsichtigen) erreichbar, bei sehr geringer Ausprägung bis etwa 0,5. Damit kann man, so lange die Verkehrssituation übersichtlich ist, Fahrradfahren, übersieht aber oft selbst so große Dinge wie die Stangen am Eingang eines Fußgängerweges, die Autos den Zugang verwehren sollen. Autofahren ist deshalb nur in wenigen Ländern mit vielen Einschränkungen erlaubt. Gesichter zu erkennen ist aus einer Entfernung von mehreren Metern unmöglich, dafür werden oft die Gangart oder prägnante Kleidungsstücke erkannt. Zum Lesen muss der Text meist deutlich vergrößert werden.