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Genes clave: CYP2D6, CYP2C19 y otros
Un puñado de genes soporta la mayor parte de la farmacogenética. CYP2D6 interviene en 7 de las 29 guías clínicas del CPIC, CYP2C19 en 5 y CYP2C9 en 4. A ellos se suman VKORC1 (warfarina), SLCO1B1 (estatinas), DPYD (fluoropirimidinas), TPMT y NUDT15 (tiopurinas) y HLA-B como gen del sistema inmunitario (por ejemplo, abacavir y alopurinol). Estudios como POPular Genetics, PREDICT-1 y el estudio neerlandés sobre DPYD muestran cómo son en la práctica las decisiones guiadas por el genotipo. El resultado indica qué variantes cubre un test; las decisiones sobre la medicación las toma el médico responsable del tratamiento.
Pocos genes, muchos medicamentos
Imagina el hígado como un taller en el que los medicamentos se transforman y se eliminan. Cada herramienta de ese taller está construida según un plano genético. Lo notable: un puñado de herramientas realiza una gran parte del trabajo — y sus planos son exactamente aquello en lo que se centra la farmacogenética.
Basta con mirar las guías clínicas del consorcio internacional CPIC. De las 29 guías que el CPIC recoge a octubre de 2026, el gen CYP2D6 aparece en 7, el gen CYP2C19 en 5 y el gen CYP2C9 en 4 (Guías clínicas del CPIC). Quien conoce estos tres genes ya tiene a la vista una gran parte de las guías.
Los siguientes genes son genes típicos de los paneles farmacogenéticos. Qué genes y variantes cubre realmente un test lo define cada laboratorio para su propio panel.
| Gen | Función | Fármacos con guía clínica del CPIC (ejemplos) |
|---|---|---|
| CYP2D6 | Enzima: degradación y activación | Codeína, tramadol, antidepresivos (ISRS, tricíclicos), tamoxifeno, atomoxetina, ondansetrón, metoprolol |
| CYP2C19 | Enzima: degradación y activación | Clopidogrel, inhibidores de la bomba de protones, citalopram, escitalopram, sertralina, antidepresivos tricíclicos, voriconazol |
| CYP2C9 | Enzima: degradación | Warfarina, fenitoína, AINE (p. ej., celecoxib, flurbiprofeno, meloxicam, piroxicam), fluvastatina |
| VKORC1 | Estructura diana (punto de acoplamiento) | Warfarina |
| SLCO1B1 | Transportador (puerta de entrada al hígado) | Estatinas |
| DPYD | Enzima: degradación | 5-fluorouracilo, capecitabina |
| TPMT, NUDT15 | Enzimas: degradación | Azatioprina, mercaptopurina, tioguanina |
| HLA-B | Sistema inmunitario (marcador de reconocimiento) | Abacavir, alopurinol, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína |
CYP2D6: el caballo de batalla con copias de repuesto
CYP2D6 interviene en más guías clínicas del CPIC que cualquier otro gen: opioides, antidepresivos, tamoxifeno, atomoxetina, ondansetrón y betabloqueantes. Lo que lo hace especial: el gen puede faltar o estar presente en copias adicionales. Quien porta tres o más copias funcionales puede convertir la codeína en morfina tan deprisa que resulta peligroso — como muestra el caso de Ginebra descrito en ¿Qué es la farmacogenética?
¿Con qué frecuencia aparecen los distintos tipos? En las personas de ascendencia europea, los datos de frecuencia del CPIC sitúan a los metabolizadores lentos de CYP2D6 en torno al 6,5 % y a los ultrarrápidos en torno al 2,3 %. Para la codeína, la guía del CPIC desaconseja su uso en ambos grupos: en los metabolizadores ultrarrápidos, por el riesgo de toxicidad grave; en los lentos, porque el alivio del dolor se reduce (Crews et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021).
Importante para la práctica: CYP2D6 es exigente desde el punto de vista genético. Los laboratorios suelen leer una selección de variantes conocidas; las copias adicionales, los genes híbridos y otras variantes estructurales se captan con distinta precisión, como describe la misma guía. Por eso merece la pena revisar el resultado: ¿qué variantes se analizaron y se determinó el número de copias?
CYP2C19: clave para el clopidogrel y los protectores gástricos
El clopidogrel es un profármaco: solo CYP2C19 lo convierte en el antiagregante plaquetario activo. Los metabolizadores lentos e intermedios producen menos. Por eso, en el síndrome coronario agudo o la intervención coronaria percutánea (ICP), la guía del CPIC aconseja evitar en lo posible el clopidogrel a dosis estándar en estos tipos y — si no hay contraindicaciones — utilizar prasugrel o ticagrelor a dosis estándar (Lee et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022).
Cómo se ve esto en la práctica lo muestra el ensayo POPular Genetics con 2488 pacientes tras una ICP primaria. En el grupo guiado por el genotipo, los portadores de una variante de pérdida de función recibieron ticagrelor o prasugrel, y todos los demás, clopidogrel. En cuanto a los eventos trombóticos, esta estrategia no fue inferior al tratamiento estándar — y las hemorragias fueron menos frecuentes: 9,8 % frente a 12,5 % (Claassens et al., New England Journal of Medicine, 2019).
Con los inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol o el pantoprazol, ocurre lo contrario: aquí CYP2C19 degrada el fármaco. La guía del CPIC menciona una dosis inicial más alta para los metabolizadores ultrarrápidos y, para los metabolizadores lentos e intermedios en tratamiento prolongado, una posible reducción de la dosis (Lima et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021). Según los datos de frecuencia del CPIC, casi un tercio de las personas de ascendencia europea son metabolizadores rápidos o ultrarrápidos de CYP2C19, y más de una cuarta parte son metabolizadores intermedios o lentos.
CYP2C9 y VKORC1: el dúo de la warfarina
Con el anticoagulante warfarina, dos genes actúan juntos: CYP2C9 la degrada, y VKORC1 es su punto de acoplamiento. La guía del CPIC describe cómo pueden incorporarse los resultados de CYP2C9, VKORC1 y CYP4F2 a una dosificación guiada por el genotipo para alcanzar un INR objetivo de 2 a 3 — con recomendaciones que varían según la ascendencia (Johnson et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2017).
CYP2C9 interviene además en las guías sobre la fenitoína, sobre los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el celecoxib, el flurbiprofeno, el meloxicam y el piroxicam, y sobre la fluvastatina (Theken et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020). Según los datos del CPIC, alrededor de un tercio de las personas de ascendencia europea son metabolizadores intermedios de CYP2C9.
SLCO1B1: la puerta de entrada de las estatinas
SLCO1B1 es el plano de un transportador que lleva las estatinas al hígado — donde deben actuar. Si la puerta funciona mal, queda más estatina en la sangre. Se descubrió en un estudio de asociación del genoma completo en personas que tomaban 80 mg de simvastatina al día: destacó un único locus. La odds ratio de miopatía era de 4,5 por cada copia de la variante y de 16,9 con dos copias; más del 60 % de los casos de miopatía podían atribuirse a la variante (SEARCH Collaborative Group, New England Journal of Medicine, 2008). Los autores vieron en ello una oportunidad de obtener los beneficios del tratamiento con estatinas de forma más segura y eficaz.
Hoy, en caso de función reducida o deficiente de SLCO1B1, la guía del CPIC recomienda elegir una estatina alternativa adecuada según la potencia deseada o limitar la dosis de simvastatina (Cooper-DeHoff et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022). Según los datos del CPIC, la función reducida o deficiente afecta a algo menos de un tercio de las personas de ascendencia europea.
DPYD: el control de seguridad antes de las fluoropirimidinas
El 5-fluorouracilo y la capecitabina se encuentran entre los fármacos oncológicos más utilizados. Los degrada la enzima DPD, cuyo plano es el gen DPYD. Si la enzima falta parcial o totalmente, el fármaco permanece activo demasiado tiempo y los efectos secundarios graves se vuelven más probables.
En los Países Bajos, 17 hospitales analizaron a sus pacientes para detectar cuatro variantes de DPYD antes de iniciar el tratamiento. De 1103 pacientes evaluables, 85 (8 %) portaban una variante y recibieron una dosis inicial reducida. Los autores concluyen que la reducción de dosis guiada por el genotipo mejoró la seguridad del tratamiento (Henricks et al., Lancet Oncology, 2018). Para los metabolizadores intermedios, la guía del CPIC indica una dosis inicial reducida en un 50 % seguida de un ajuste progresivo, y desaconseja estos fármacos en los metabolizadores lentos (Amstutz et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018). La información de producto europea también aborda el tema — más en Guías clínicas: CPIC, DPWG y fichas técnicas.
TPMT y NUDT15: acertar con la dosis de las tiopurinas
La azatioprina, la mercaptopurina y la tioguanina se utilizan tanto en el tratamiento del cáncer como para atenuar el sistema inmunitario, por ejemplo en enfermedades autoinmunes. Las degradan las enzimas TPMT y NUDT15. Si su actividad está reducida o ausente, con las dosis estándar se vuelven más probables efectos secundarios graves, como una mielosupresión pronunciada. Las variantes aparecen en todas las poblaciones del mundo, pero su frecuencia varía según la ascendencia (Maillard et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2026).
Entre las personas de ascendencia europea, los datos del CPIC sitúan a alrededor del 9 % como metabolizadores intermedios de TPMT y a unas 2 de cada 1000 como metabolizadores lentos. La guía recomienda dosis iniciales más bajas en caso de actividad reducida y, en caso de actividad ausente, dosis muy reducidas o una alternativa, según el fármaco.
HLA-B: no es un gen de degradación, sino un gen de alarma
HLA-B forma parte del sistema de reconocimiento del sistema inmunitario. Determinadas variantes pueden hacer que este responda a un medicamento con una reacción de hipersensibilidad grave. El ejemplo más conocido es HLA-B*57:01 con el antirretroviral abacavir. En el ensayo PREDICT-1, con 1956 pacientes de 19 países, el cribado previo al tratamiento eliminó las reacciones de hipersensibilidad confirmadas inmunológicamente: 0 % en el grupo cribado frente al 2,7 % en el grupo de control (Mallal et al., New England Journal of Medicine, 2008). Hoy, el informe público europeo de evaluación (EPAR) del abacavir exige el cribado de HLA-B*57:01 en todos los pacientes con VIH; los portadores no deben recibir abacavir.
Otras guías del CPIC tratan HLA-B*58:01 con el alopurinol y variantes de HLA con la carbamazepina, la oxcarbazepina y la fenitoína.
Más genes con guías clínicas
La lista continúa: el CPIC también ha publicado guías sobre CYP3A5 (tacrolimus), CYP2B6 (efavirenz, metadona), UGT1A1 (atazanavir), G6PD (entre otros, rasburicasa y primaquina), NAT2 (hidralazina), RYR1 y CACNA1S (anestésicos volátiles, suxametonio), MT-RNR1 (aminoglucósidos), CFTR (ivacaftor) e IFNL3 (peginterferón). Muchas de ellas se refieren a situaciones especializadas — como la medicina de trasplantes o la anestesia.
Qué significa esto para la práctica
- Leer los nombres con asterisco: las variantes se nombran según una nomenclatura internacional, por ejemplo CYP2D6*4. Estos nombres los mantiene el consorcio PharmVar (Gaedigk et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018).
- Comprobar el alcance del test: un *1/*1 suele significar que no se encontró ninguna de las variantes analizadas. Cuáles son esas variantes debe figurar en el resultado.
- Tener en cuenta el par gen-fármaco: el mismo resultado puede significar lo contrario en un profármaco que en un fármaco activo.
- Consultar la guía clínica: cómo un genotipo se convierte en una recomendación se muestra en Guías clínicas: CPIC, DPWG y fichas técnicas; cómo explicarlo, en Entender y comunicar los resultados.
- Decisión médica: las decisiones sobre la medicación — suspenderla, cambiarla, modificar la dosis — las toma el médico responsable del tratamiento.
Preguntas frecuentes
¿Qué gen es el más importante en farmacogenética?
¿Por qué es difícil analizar CYP2D6?
¿Qué significa *1/*1 en un resultado?
¿Qué dice la ficha técnica sobre DPYD y la capecitabina?
¿Se aplica un resultado por igual a todos los fármacos de un grupo?
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