Domů › Průvodce farmakogenetikou › Porozumění výsledkům
Porozumět výsledkům a srozumitelně je sdělit: od genotypu k doporučení
Farmakogenetický výsledek se čte ve třech vrstvách: genotyp (které genetické varianty člověk nese), fenotyp (jak rychle enzym pracuje) a doporučení (co doporučený postup říká ke konkrétnímu léku). U CYP2D6 a DPYD propojuje první dvě vrstvy skóre aktivity. CPIC používá standardizované pojmy od roku 2017 a od roku 2020 sdílejí CPIC a DPWG pro CYP2D6 jeden systém převodu. V rozhovoru pomáhá jednoduchý obraz – a jedno jasné pravidlo: o medikaci rozhoduje ošetřující lékař.
Slovo, které mátlo všechny
Farmakogenetické zprávy po léta používaly pojem, nad kterým váhali i odborníci: „extenzivní metabolizátor“. Znamenal jen to, že enzym pracuje normálně. Mnoho lékařů se muselo ptát, co to znamená. Proto se v rámci konsorcia Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) sešlo 58 odborníků z klinické péče, výzkumu, laboratoří a informatiky a v několika kolech dotazování se dohodli na standardizovaných pojmech – výsledek podpořilo 90 % z nich. Od té doby se používá pojem „normální metabolizátor“ a pro všechny enzymy, včetně TPMT a DPYD, platí stejné pojmy (Caudle et al., Genetics in Medicine, 2017).
O tři roky později přišel další krok. U CYP2D6 převáděly laboratoře a doporučené postupy tentýž genotyp na různé fenotypy – což vedlo k různým doporučením. CPIC a nizozemská skupina DPWG vytvořily společný systém, který podpořilo 82 % zúčastněných odborníků (Caudle et al., Clinical and Translational Science, 2020).
Logický závěr: výsledek je překlad ve třech vrstvách – od sledu písmen v genech přes pracovní rychlost nástroje až k jednání. Kdo zná tyto tři vrstvy, přečte jistě každou zprávu a vysvětlí ji tak, aby jí rozuměl každý pacient.
Tři vrstvy: genotyp, fenotyp, doporučení
Představte si gen jako plán a enzym jako nástroj, který přeměňuje lék. Každý má dvě kopie plánu, jednu od matky a jednu od otce. Z toho vyplývají tři vrstvy výsledku:
- Genotyp: které varianty se nacházejí na obou kopiích genu, obvykle zapsané jako hvězdičkové alely. „CYP2D6 *1/*4“ znamená: jedna kopie pracuje normálně (*1), druhá nevytváří funkční nástroj (*4).
- Fenotyp: jak rychle nástroj celkově pracuje. Standardizované pojmy jsou pomalý, intermediární, normální, rychlý a ultrarychlý metabolizátor. Které z nich existují, závisí na genu.
- Doporučení: co doporučený postup, jako je CPIC nebo DPWG, říká pro tento fenotyp ke konkrétnímu léku.
Jak to všechno do sebe zapadá, ukazuje kodein. Kodein je proléčivo: tělo ho musí nejprve pomocí nástroje CYP2D6 přeměnit na morfin, teprve pak tlumí bolest.
| Genotyp (příklad) | Skóre aktivity | Fenotyp | CPIC ke kodeinu |
|---|---|---|---|
| CYP2D6 *4/*4 | 0 | pomalý (PM) | kodeinu se vyhnout, protože úleva od bolesti může být slabší; je-li opioid potřeba, zvážit jiný než tramadol |
| CYP2D6 *1/*4 | 1 | intermediární (IM) | dávkovat podle informací o přípravku; při nedostatečné odpovědi zvážit jiný opioid než tramadol |
| CYP2D6 *1/*1 | 2 | normální (NM) | dávkovat podle informací o přípravku |
| CYP2D6 *1/*1x2 | 3 | ultrarychlý (UM) | kodeinu se vyhnout kvůli riziku závažné toxicity; je-li opioid potřeba, zvážit jiný než tramadol |
Zajímavý je poslední řádek: u „*1x2“ je jedna kopie genu zdvojená. Nástroj pracuje tak rychle, že vzniká příliš mnoho morfinu. U proléčiv se logika obrací: pomalý nástroj znamená příliš malý účinek, nikoli příliš velký. U léčiv, která CYP2D6 odbourává, naopak při pomalém nástroji zůstává v těle více léčiva. Tentýž výsledek tak může podle léku znamenat opak – a právě proto potřebuje každý fenotyp doporučení pro konkrétní lék. Které geny ovlivňují které léky, popisuje článek Klíčové geny: CYP2D6, CYP2C19 a další.
Skóre aktivity: body za každý nástroj
CYP2D6 má mnoho variant s velmi rozdílnou aktivitou a někteří lidé nesou více než dvě kopie genu. Aby bylo přesto možné dospět k jasnému závěru, vyvinula výzkumná skupina skóre aktivity. U 672 lidí genotypizovala více než 25 variant CYP2D6 a měřila, jak rychle jejich těla odbourávala testovací látku (Gaedigk et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2008).
Princip je jednoduchý – jako sbírání bodů:
- Každá kopie genu dostane body podle své funkce: 0 za žádnou funkci, 0,25 nebo 0,5 za sníženou funkci, 1 za normální funkci.
- Zdvojené kopie se počítají vícekrát.
- Součet je skóre aktivity.
Pro CYP2D6 dnes platí společný systém CPIC a DPWG: skóre aktivity 0 znamená pomalého metabolizátora, 0,25 až 1 intermediárního, 1,25 až 2,25 normálního a nad 2,25 ultrarychlého. Hlavní změnou byla jedna hranice: skóre aktivity 1 se dnes počítá jako intermediární, už ne jako normální (Caudle et al., 2020). Skóre aktivity používá CPIC i u DPYD: 2 je normální, 1 až 1,5 intermediární, 0 až 0,5 pomalý.
Pro vás to znamená: pokud starší zpráva CYP2D6 při skóre aktivity 1 stále uvádí „normální“, aktuální doporučený postup ho klasifikuje jako intermediární. Dívejte se proto vždy na genotyp a skóre aktivity, nejen na označení.
Co výsledek neříká
Dobrá zpráva je poctivá ohledně svého dosahu. Tyto čtyři body patří do každé interpretace:
- *1 znamená „nic nenalezeno“: *1 znamená, že nebyla nalezena žádná z testovaných variant. Proto by zpráva měla uvádět, které varianty byly přečteny.
- Na kopiích genu záleží: U CYP2D6 mohou kopie chybět (*5) nebo být zdvojené (xN). Pokud je test nezachytí, může fenotyp vyjít příliš nízko, nebo příliš vysoko.
- „Neurčitý“ je poctivá odpověď: Není-li funkce zjištěné varianty známa, je fenotyp „neurčitý“ (indeterminate). CPIC pak nedává žádné doporučení – lékař rozhoduje jako obvykle podle klinických hledisek.
- Geny jsou jedním z mnoha faktorů: Fenotyp je genetická předpověď. Jak lék skutečně působí, mění i další léky, které zpomalují tentýž enzym, věk a funkce ledvin a jater.
Ještě jedna věc: geny se během života nemění, naše znalosti o nich ale ano. Doporučené postupy se dále vyvíjejí, jak ukazuje nová hranice u CYP2D6. Jak CPIC a DPWG svá doporučení tvoří a aktualizují, vysvětluje článek Doporučené postupy: CPIC, DPWG a informace o přípravcích.
Jak výsledek vysvětlit
Výsledek přináší užitek teprve tehdy, když mu pacient rozumí a vzpomene si na něj při dalším předpisu. Osvědčilo se toto pořadí:
- Uveďte účel: Na jakou otázku výsledek odpovídá a o které léky jde?
- Použijte jeden obraz: Gen je plán, enzym nástroj, který lék přeměňuje.
- Shrňte výsledek jednou větou: například že tento nástroj pracuje pomaleji než u většiny lidí.
- Vysvětlete, co to znamená dnes: Co to znamená pro současnou medikaci – a kdo rozhoduje?
- Ukažte, co to znamená zítra: předkládat výsledek při každém novém předpisu, i v lékárně.
- Vyzvěte k otázkám: Co je nejasné, co znepokojuje?
V rozhovoru pomáhají tyto překlady:
| Ve zprávě | V rozhovoru |
|---|---|
| CYP2D6 *1/*4 | „Jedna kopie genu pracuje normálně, druhá ne.“ |
| pomalý metabolizátor (PM) | „Nástroj, který tento lék přeměňuje, pracuje velmi pomalu. Není to nemoc, je to informace pro dávku a volbu léku.“ |
| ultrarychlý metabolizátor (UM) | „Nástroj pracuje obzvlášť rychle. Některé léky se proto přeměňují příliš rychle.“ |
| doporučení: zvážit alternativu | „K tomuto léku existuje doporučení. Co z něj vyplývá, rozhodne ošetřující lékař.“ |
| neurčitý | „U tohoto genu nelze v tuto chvíli učinit spolehlivý závěr.“ |
Zlaté pravidlo: žádné změny bez ošetřujícího lékaře
Výsledek může svádět k tomu, aby lidé lék prostě vynechali. Přesně to se stát nemá. O medikaci – vysazení, změně léku nebo úpravě dávky – rozhoduje ošetřující lékař. Řekněte to jasně, i když se výsledek zdá jednoznačný, a požádejte pacienta, aby až do tohoto rozhovoru užíval léky dál podle předpisu.
Jako lékárník jste zde klíčovým mostem: rozpoznáte souvislost, vysvětlíte ji a předáte ji ordinaci. Jak to vypadá v lékárně, popisuje článek Farmakogenetika v lékárně.
Výsledek sdílet a znovu najít
Výsledek, který při dalším předpisu nikdo nenajde, nikomu nepomůže. Tři věci zajistí, že bude k dispozici, když je potřeba:
- V dokumentaci: gen, genotyp, fenotyp a datum jako trvalý záznam, viditelný stejně jako alergie.
- U pacienta: krátké shrnutí s sebou, které může ukázat v lékárně a dalším lékařům.
- Sdílet se souhlasem: V Německu smějí lékaři výsledek sdělit dalším osobám pouze s výslovným souhlasem v písemné nebo elektronické formě (§ 11 odst. 3 GenDG). Co dalšího platí pro souhlas a ochranu osobních údajů, popisuje článek Ochrana osobních údajů a souhlas.
Protože se geny nemění, lze dobře zdokumentovaný výsledek použít znovu u mnoha pozdějších předpisů. Proč právě to mluví pro testování s předstihem, popisuje článek Preemptivní, nebo reaktivní testování?
Časté dotazy
Co znamená *1/*1 ve zprávě?
Proč dvě zprávy uvádějí pro tentýž gen různý fenotyp?
Je nutné test opakovat, když se doporučené postupy změní?
Jak vysvětlit výsledek „pomalý metabolizátor“ a nevyvolat přitom obavy?
Smí pacient sdílet výsledek se svou lékárnou?
Související: Klíčové geny: CYP2D6, CYP2C19 a další · Doporučené postupy: CPIC, DPWG a informace o přípravcích · Farmakogenetika v lékařské ordinaci
Farmakogenetika ve vaší ordinaci nebo lékárně?
Řekněte nám o svém prostředí – ukážeme vám, jak může nabídka fungovat právě u vás.
Poptat projekt →Nabídka pro lékařeUpozornění: Tento průvodce slouží jako obecná informace pro podniky a odborníky a nenahrazuje lékařské ani právní poradenství. Genetické vlastnosti zjištěné genetickou analýzou jsou dobře zdokumentované (každý zahrnutý gen je podložen nejméně třemi nezávislými studiemi); doporučení z nich odvozená jsou logické závěry, nikoli vědecky prokázané skutečnosti. Farmakogenetické výsledky nenahrazují lékařské rozhodnutí: jakoukoli změnu medikace provádí pouze ošetřující lékař. Předpisy se mohou měnit; chyby a změny vyhrazeny.