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Diretrizes: CPIC, DPWG e informação dos medicamentos
As diretrizes traduzem um genótipo numa recomendação concreta. O consórcio internacional CPIC lista 29 diretrizes de acesso livre para pares gene-medicamento; mostram como um resultado disponível pode ser utilizado, não quem deve ser testado. O DPWG neerlandês avalia também a importância de um teste antes do início do tratamento. Ambos coincidem na maioria das recomendações. O PharmGKB, que hoje faz parte do ClinPGx, faz a curadoria de estudos e da informação de medicamentos da FDA, da EMA, da Swissmedic e de outras agências. A informação do medicamento e a diretriz andam juntas – a decisão é tomada pelo médico assistente.
Do genótipo à prescrição: as diretrizes como intérpretes
Durante muito tempo, a farmacogenética enfrentou um problema estranho: o conhecimento existia, mas não chegava ao bloco de receitas. Uma equipa neerlandesa descreveu em 2008 que as primeiras recomendações de dose para antidepressivos com base em resultados do CYP2D6 já tinham sido desenvolvidas em 2001. Nos cuidados de rotina, pouco ajudavam, porque faltavam onde as decisões são tomadas – na prescrição e na dispensa na farmácia (Swen et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2008). Nos EUA, os iniciadores do CPIC chegaram à mesma conclusão: os testes farmacogenéticos são adotados lentamente, em parte porque não existem instruções específicas sobre como ajustar a medicação com base no resultado (Relling & Klein, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2011).
As diretrizes são, por isso, os intérpretes da farmacogenética. Traduzem a linguagem do laboratório – *2/*4, pontuação de atividade 1,0 – para a linguagem da prescrição: dose padrão, dose ajustada ou outro medicamento. Hoje existem vários destes intérpretes e, de forma animadora, muitas vezes falam a uma só voz.
CPIC: diretrizes de acesso livre para pares gene-medicamento
O consórcio internacional Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), lançado em 2009, nasceu da Pharmacogenomics Research Network dos National Institutes of Health dos EUA e da base de conhecimento PharmGKB. O seu objetivo: diretrizes revistas por pares, atualizadas, baseadas na evidência e de acesso livre para pares gene-medicamento (Relling & Klein, 2011). Em outubro de 2026, o CPIC lista 29 diretrizes; hoje, a sua casa é a plataforma ClinPGx, que reúne o PharmGKB, o CPIC e a ferramenta de análise PharmCAT (Diretrizes CPIC).
Há um princípio importante: as diretrizes CPIC mostram como um resultado de teste disponível pode ser utilizado para otimizar a terapêutica medicamentosa – não recomendam quem deve ser testado (Lee et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022). É assim que as diretrizes estão estruturadas:
- Níveis CPIC A a D: para cada par gene-medicamento, o CPIC indica se a informação genética deve alterar a prescrição (A), se a pode alterar (B) ou se, atualmente, não se recomenda nenhuma alteração (C, D). Só existem recomendações de prescrição para os pares dos níveis A e B.
- Força de cada recomendação: cada recomendação individual tem a sua própria classificação – forte, moderada ou opcional.
- Termos uniformes: os fenótipos têm os mesmos nomes em todas as diretrizes, de metabolizador lento a ultrarrápido. O CPIC definiu estes termos num processo de consenso com 58 especialistas (Caudle et al., Genetics in Medicine, 2017).
- Três passos: o genótipo torna-se um fenótipo, e o fenótipo torna-se uma recomendação para o medicamento concreto.
As diretrizes CPIC são atualizadas regularmente. Em 2026, por exemplo, foram publicadas versões revistas sobre as tiopurinas e sobre os antagonistas dos recetores 5-HT3 utilizados contra as náuseas (Moore et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2026).
DPWG: da bancada do laboratório para o software
Nos Países Baixos, a Real Associação Neerlandesa para o Avanço da Farmácia (KNMP) fundou o Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG). Após uma revisão sistemática da literatura, este publicou em 2011 recomendações para 53 medicamentos relacionados com genes como CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, DPD, VKORC1, UGT1A1, HLA-B e CYP3A5 (Swen et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2011).
O título da sua primeira publicação diz tudo: «from bench to byte» – da bancada do laboratório para o software. As recomendações só ajudam se estiverem disponíveis na prescrição e na dispensa (Swen et al., 2008).
Ao contrário do CPIC, o DPWG avalia também a importância de um teste antes do início do tratamento. Para o DPYD e as fluoropirimidinas, o seu veredicto é «essencial»: o DPYD deve ser testado antes do início do tratamento com 5-fluorouracilo ou capecitabina (Lunenburg et al., European Journal of Human Genetics, 2020). As recomendações do DPWG serviram também de base ao estudo europeu PREPARE, apresentado em Teste preemptivo ou reativo?.
CPIC, DPWG e outros: mais concordância do que se pensa
Dois grupos, dois métodos – e, ainda assim, na maioria dos casos o mesmo resultado. Uma comparação conjunta dos dois consórcios encontrou uma elevada taxa de concordância entre as recomendações publicadas; as diferenças resultam sobretudo de métodos diferentes de elaboração das diretrizes (Bank et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018). Uma visão geral de Utrecht colocou quatro grupos lado a lado (Abdullah-Koolmees et al., Frontiers in Pharmacology, 2021):
| Grupo | Origem | Foco |
|---|---|---|
| CPIC | Consórcio internacional nascido da rede norte-americana PGRN e do PharmGKB | Recomendações terapêuticas para muitos medicamentos quando já existe um resultado |
| DPWG | Países Baixos, organização de farmacêuticos KNMP | Recomendações terapêuticas para muitos medicamentos e, além disso, recomendações sobre os testes |
| CPNDS | Rede canadiana para a segurança dos medicamentos | Também recomendações sobre os testes |
| RNPGx | Rede francesa de farmacogenética | Recomendações sobre os testes, em parte para situações clínicas específicas |
Os grupos estão a trabalhar ativamente para a harmonização. O antigo termo «metabolizador extenso» passou a «metabolizador normal», por exemplo, e um genótipo CYP2D6 com uma cópia não funcional (pontuação de atividade 1,0) é hoje classificado como metabolizador intermédio. Nesta visão geral, o nível mais elevado de recomendação de teste vai para o abacavir (HLA), o clopidogrel (CYP2C19), as fluoropirimidinas (DPYD), as tiopurinas (TPMT), o irinotecano (UGT1A1), a codeína (CYP2D6) e a cisplatina (TPMT). A conclusão dos autores: existem muitas diretrizes baseadas na evidência com recomendações claras – e olhar para todas em conjunto acrescenta valor.
PharmGKB e ClinPGx: a obra de referência
O PharmGKB reúne conhecimento sobre genes e medicamentos e faz hoje parte do ClinPGx (PharmGKB). Duas áreas são especialmente úteis na prática:
- Anotações clínicas: resumem a evidência para uma variante e um medicamento. O seu nível de evidência é calculado com um sistema de pontuação transparente que tem em conta, entre outros fatores, a dimensão do estudo e o valor de p (Whirl-Carrillo et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021).
- Anotações da informação de medicamentos: o PharmGKB faz a curadoria da informação de produto da FDA dos EUA, da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), da Swissmedic, da PMDA japonesa e da Health Canada. Os textos suíços são traduzidos em colaboração com a Universidade de Basileia. A cada informação é atribuída uma categoria: teste obrigatório, teste recomendado, acionável ou informativo.
Informação do medicamento: o que diz a autorização de introdução no mercado
Na UE, quando um medicamento é autorizado, a autoridade aprova o seu resumo das características do medicamento (RCM) – a informação do produto destinada aos profissionais de saúde (artigo 21.º, n.º 1, da Diretiva 2001/83/CE). Uma revisão da EMA de todos os 517 medicamentos autorizados por procedimento centralizado mostrou que a informação farmacogenética aparece em secções diferentes consoante o medicamento e que está a aumentar de forma constante (Ehmann et al., Pharmacogenomics Journal, 2015). Três exemplos de relatórios europeus públicos de avaliação (EPAR), tal como resumidos pelo PharmGKB:
- Abacavir: rastreio do HLA-B*57:01 em todos os doentes com VIH; os portadores não devem receber abacavir.
- Capecitabina: testes de fenótipo e/ou de genótipo recomendados antes do início do tratamento; a deficiência completa de DPD é uma contraindicação e, em caso de deficiência parcial, deve ser considerada uma dose inicial reduzida.
- Clopidogrel: os metabolizadores lentos da CYP2C19 formam menos metabolito ativo com as doses recomendadas, e a função plaquetária é menos inibida.
Suíça: a diretiva da UE não se aplica aí; a Suíça tem a sua própria informação de medicamentos, cuja curadoria o PharmGKB faz separadamente. No caso da codeína, segundo esta curadoria, a informação suíça indica os metabolizadores ultrarrápidos da CYP2D6 como contraindicação. EUA: a FDA mantém uma tabela de biomarcadores farmacogenómicos na rotulagem de medicamentos – a informação aparece aí em secções como advertências, posologia ou farmacologia clínica. A par dela, existe uma tabela de associações farmacogenéticas em três secções: das associações que sustentam recomendações terapêuticas às que afetam apenas a farmacocinética.
Quando a diretriz e a informação do medicamento parecem dizer coisas diferentes
A informação do medicamento e as diretrizes servem finalidades diferentes. A informação do medicamento descreve o produto concreto dentro do seu enquadramento autorizado. As diretrizes avaliam o conjunto da evidência e traduzem-no em recomendações de atuação. É por isso que podem ir mais ou menos longe: no caso do clopidogrel, o relatório europeu público de avaliação descreve o efeito mais fraco nos metabolizadores lentos, enquanto a diretriz CPIC recomenda especificamente uma alternativa na síndrome coronária aguda e na ICP.
A conclusão lógica: as duas fontes andam juntas. A informação do medicamento mostra o enquadramento autorizado; a diretriz, a evidência avaliada. Ponderar e decidir é tarefa do médico assistente – com o quadro clínico à vista.
Como usar as diretrizes no dia a dia
- Verificar a fonte: em que diretriz se baseia o resultado – CPIC, DPWG ou ambas?
- Verificar a versão: as diretrizes são atualizadas. Um resultado mais antigo pode ser relido à luz da versão atual.
- Comparar os termos: o resultado e a diretriz devem usar os mesmos termos de fenótipo.
- Acrescentar a informação do medicamento: as contraindicações, as recomendações de teste e as indicações posológicas encontram-se aí.
- Ter em conta a medicação concomitante: os inibidores podem abrandar ainda mais uma enzima. A diretriz CPIC sobre o tamoxifeno, por exemplo, aconselha evitar inibidores moderados e fortes da CYP2D6 (Goetz et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018).
- Documentar a decisão: as decisões sobre a medicação são tomadas pelo médico assistente.
Como as diretrizes se integram no dia a dia do consultório é mostrado em Farmacogenética no consultório médico; como ler um resultado passo a passo, em Compreender e comunicar resultados.
Perguntas frequentes
Qual é a diferença entre o CPIC e o DPWG?
O que significam os níveis CPIC A a D?
As diretrizes dizem quem deve ser testado?
Em que parte da informação do medicamento surgem os dados farmacogenéticos?
O que devo fazer se a informação do medicamento e a diretriz parecerem dizer coisas diferentes?
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