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Genes-chave: CYP2D6, CYP2C19 e outros
Um punhado de genes suporta a maior parte da farmacogenética. O CYP2D6 está envolvido em 7 das 29 diretrizes CPIC, o CYP2C19 em 5 e o CYP2C9 em 4. A estes juntam-se o VKORC1 (varfarina), o SLCO1B1 (estatinas), o DPYD (fluoropirimidinas), o TPMT e o NUDT15 (tiopurinas) e o HLA-B como gene do sistema imunitário (por exemplo, abacavir e alopurinol). Estudos como o POPular Genetics, o PREDICT-1 e o estudo neerlandês sobre o DPYD mostram como são, na prática, as decisões orientadas pelo genótipo. O resultado indica que variantes um teste abrange; as decisões sobre a medicação são tomadas pelo médico assistente.
Poucos genes, muitos medicamentos
Imagina o fígado como uma oficina onde os medicamentos são transformados e eliminados. Cada ferramenta desta oficina é construída a partir de uma planta genética. O notável: um punhado de ferramentas faz uma grande parte do trabalho – e as suas plantas são exatamente aquilo em que a farmacogenética se concentra.
Basta olhar para as diretrizes do consórcio internacional CPIC. Das 29 diretrizes que o CPIC lista em outubro de 2026, o gene CYP2D6 aparece em 7, o gene CYP2C19 em 5 e o gene CYP2C9 em 4 (Diretrizes CPIC). Quem conhece estes três genes já tem à vista uma grande parte das diretrizes.
Os genes seguintes são genes típicos dos painéis farmacogenéticos. Que genes e variantes um teste abrange realmente é definido por cada laboratório para o seu próprio painel.
| Gene | Função | Medicamentos com diretriz CPIC (exemplos) |
|---|---|---|
| CYP2D6 | Enzima: decomposição e ativação | Codeína, tramadol, antidepressivos (ISRS, tricíclicos), tamoxifeno, atomoxetina, ondansetrom, metoprolol |
| CYP2C19 | Enzima: decomposição e ativação | Clopidogrel, inibidores da bomba de protões, citalopram, escitalopram, sertralina, antidepressivos tricíclicos, voriconazol |
| CYP2C9 | Enzima: decomposição | Varfarina, fenitoína, AINE (p. ex., celecoxib, flurbiprofeno, meloxicam, piroxicam), fluvastatina |
| VKORC1 | Estrutura-alvo (local de ligação) | Varfarina |
| SLCO1B1 | Transportador (porta de entrada para o fígado) | Estatinas |
| DPYD | Enzima: decomposição | 5-fluorouracilo, capecitabina |
| TPMT, NUDT15 | Enzimas: decomposição | Azatioprina, mercaptopurina, tioguanina |
| HLA-B | Sistema imunitário (marcador de reconhecimento) | Abacavir, alopurinol, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína |
CYP2D6: o cavalo de batalha com cópias de reserva
O CYP2D6 está envolvido em mais diretrizes CPIC do que qualquer outro gene: opioides, antidepressivos, tamoxifeno, atomoxetina, ondansetrom e betabloqueantes. O que o torna especial: o gene pode estar ausente ou existir em cópias adicionais. Quem tem três ou mais cópias funcionais pode converter a codeína em morfina tão depressa que isso se torna perigoso – como mostra o caso de Genebra descrito em O que é a farmacogenética?.
Qual é a frequência dos tipos? Para pessoas de ascendência europeia, os dados de frequência do CPIC situam os metabolizadores lentos da CYP2D6 em cerca de 6,5 % e os metabolizadores ultrarrápidos em cerca de 2,3 %. No caso da codeína, a diretriz CPIC desaconselha a sua utilização nos dois grupos: nos metabolizadores ultrarrápidos, devido ao potencial de toxicidade grave; nos metabolizadores lentos, devido ao menor alívio da dor (Crews et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021).
Importante para a prática: o CYP2D6 é geneticamente exigente. Os laboratórios leem geralmente uma seleção de variantes conhecidas; as cópias adicionais, os genes híbridos e outras variantes estruturais são captados com uma precisão variável, como descreve a mesma diretriz. Por isso, vale a pena verificar o resultado: que variantes foram testadas, e o número de cópias foi determinado?
CYP2C19: chave para o clopidogrel e os inibidores da secreção ácida
O clopidogrel é um pró-fármaco: só a CYP2C19 o converte no antiagregante plaquetário ativo. Os metabolizadores lentos e intermédios produzem menos desta forma ativa. Por isso, na síndrome coronária aguda ou na intervenção coronária percutânea (ICP), a diretriz CPIC aconselha, nestes tipos, evitar sempre que possível o clopidogrel em dose padrão e – na ausência de contraindicações – utilizar prasugrel ou ticagrelor em dose padrão (Lee et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022).
Como isto se traduz na prática mostra o ensaio POPular Genetics, com 2 488 doentes após ICP primária. No grupo orientado pelo genótipo, os portadores de uma variante de perda de função receberam ticagrelor ou prasugrel, e todos os outros receberam clopidogrel. Quanto aos eventos trombóticos, esta estratégia não foi inferior ao tratamento padrão – e as hemorragias ocorreram com menos frequência: em 9,8 % contra 12,5 % (Claassens et al., New England Journal of Medicine, 2019).
Com os inibidores da bomba de protões, como o omeprazol ou o pantoprazol, passa-se o inverso: aqui, a CYP2C19 decompõe o medicamento. A diretriz CPIC indica uma dose inicial mais elevada para os metabolizadores ultrarrápidos e, para os metabolizadores lentos e intermédios em terapêutica prolongada, uma possível redução da dose (Lima et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021). Segundo os dados de frequência do CPIC, quase um terço das pessoas de ascendência europeia são metabolizadores rápidos ou ultrarrápidos da CYP2C19, e mais de um quarto são metabolizadores intermédios ou lentos.
CYP2C9 e VKORC1: a dupla da varfarina
No anticoagulante varfarina, dois genes trabalham em conjunto: a CYP2C9 decompõe-no, e o VKORC1 é o seu local de ligação. A diretriz CPIC descreve como os resultados de CYP2C9, VKORC1 e CYP4F2 podem ser integrados numa dosagem orientada pelo genótipo para atingir um INR-alvo de 2 a 3 – com recomendações que diferem consoante a ascendência (Johnson et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2017).
O CYP2C9 está também envolvido nas diretrizes sobre a fenitoína, sobre os anti-inflamatórios não esteroides (AINE), como o celecoxib, o flurbiprofeno, o meloxicam e o piroxicam, e sobre a fluvastatina (Theken et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020). Segundo os dados do CPIC, cerca de um terço das pessoas de ascendência europeia são metabolizadores intermédios da CYP2C9.
SLCO1B1: a porta de entrada das estatinas
O SLCO1B1 é a planta de um transportador que leva as estatinas para o fígado – onde devem atuar. Se a porta funcionar mal, fica mais estatina no sangue. Isto foi descoberto num estudo genómico amplo em pessoas que tomavam 80 mg de sinvastatina por dia: destacou-se um único locus. O odds ratio para miopatia foi de 4,5 por cópia da variante e de 16,9 com duas cópias; mais de 60 % dos casos de miopatia puderam ser atribuídos à variante (SEARCH Collaborative Group, New England Journal of Medicine, 2008). Os autores viram nisto uma oportunidade para obter os benefícios da terapêutica com estatinas de forma mais segura e eficaz.
Hoje, para uma função do SLCO1B1 diminuída ou fraca, a diretriz CPIC recomenda escolher uma estatina alternativa adequada consoante a potência pretendida ou limitar a dose de sinvastatina (Cooper-DeHoff et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022). Segundo os dados do CPIC, a função diminuída ou fraca afeta pouco menos de um terço das pessoas de ascendência europeia.
DPYD: o controlo de segurança antes das fluoropirimidinas
O 5-fluorouracilo e a capecitabina estão entre os medicamentos contra o cancro mais utilizados. São decompostos pela enzima DPD, cuja planta é o gene DPYD. Se a enzima faltar parcial ou totalmente, o medicamento permanece ativo durante demasiado tempo, e os efeitos secundários graves tornam-se mais prováveis.
Nos Países Baixos, 17 hospitais testaram doentes para quatro variantes do DPYD antes do início do tratamento. Dos 1 103 doentes avaliáveis, 85 (8 %) eram portadores de uma variante e receberam uma dose inicial reduzida. Os autores concluem que a redução da dose orientada pelo genótipo melhorou a segurança do tratamento (Henricks et al., Lancet Oncology, 2018). A diretriz CPIC indica, para os metabolizadores intermédios, uma dose inicial reduzida em 50 %, seguida de titulação, e desaconselha estes medicamentos nos metabolizadores lentos (Amstutz et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018). A informação europeia do medicamento também aborda o tema – mais em Diretrizes: CPIC, DPWG e informação dos medicamentos.
TPMT e NUDT15: acertar a dose das tiopurinas
A azatioprina, a mercaptopurina e a tioguanina são utilizadas no tratamento do cancro e também para atenuar o sistema imunitário, por exemplo em doenças autoimunes. São decompostas pelas enzimas TPMT e NUDT15. Se a sua atividade estiver reduzida ou ausente, os efeitos secundários graves, como uma supressão acentuada da medula óssea, tornam-se mais prováveis com as doses padrão. As variantes ocorrem em todas as populações do mundo, mas a sua frequência varia consoante a ascendência (Maillard et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2026).
Entre as pessoas de ascendência europeia, os dados do CPIC situam cerca de 9 % como metabolizadores intermédios e cerca de 2 em cada 1 000 como metabolizadores lentos da TPMT. A diretriz recomenda doses iniciais mais baixas em caso de atividade reduzida e, em caso de atividade ausente, doses fortemente reduzidas ou uma alternativa, consoante o medicamento.
HLA-B: não um gene de decomposição, mas um gene de alarme
O HLA-B faz parte do sistema de reconhecimento do sistema imunitário. Determinadas variantes podem levá-lo a responder a um medicamento com uma reação de hipersensibilidade grave. O exemplo mais conhecido é o HLA-B*57:01 com o medicamento contra o VIH abacavir. No ensaio PREDICT-1, com 1 956 doentes de 19 países, o teste antes do tratamento eliminou as reações de hipersensibilidade confirmadas imunologicamente: 0 % no grupo rastreado contra 2,7 % no grupo de controlo (Mallal et al., New England Journal of Medicine, 2008). Hoje, o relatório europeu público de avaliação (EPAR) do abacavir exige o rastreio do HLA-B*57:01 em todos os doentes com VIH; os portadores não devem receber abacavir.
Outras diretrizes CPIC abrangem o HLA-B*58:01 com o alopurinol e variantes HLA com a carbamazepina, a oxcarbazepina e a fenitoína.
Mais genes com diretrizes
A lista continua: o CPIC publicou também diretrizes sobre CYP3A5 (tacrolímus), CYP2B6 (efavirenz, metadona), UGT1A1 (atazanavir), G6PD (incluindo rasburicase e primaquina), NAT2 (hidralazina), RYR1 e CACNA1S (anestésicos voláteis, suxametónio), MT-RNR1 (aminoglicosídeos), CFTR (ivacaftor) e IFNL3 (peginterferão). Muitas delas dizem respeito a situações especializadas – como a medicina de transplantação ou a anestesia.
O que isto significa para a prática
- Ler as designações com asterisco: as variantes são designadas segundo uma nomenclatura internacional, por exemplo CYP2D6*4. Estas designações são mantidas pelo consórcio PharmVar (Gaedigk et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018).
- Verificar o âmbito do teste: um *1/*1 significa geralmente que não foi encontrada nenhuma das variantes testadas. Quais são essas variantes deve constar do resultado.
- Ter em conta o par gene-medicamento: o mesmo resultado pode significar o oposto num pró-fármaco e num fármaco ativo.
- Consultar a diretriz: como um genótipo se torna uma recomendação é mostrado em Diretrizes: CPIC, DPWG e informação dos medicamentos; como explicá-lo, em Compreender e comunicar resultados.
- Decidir medicamente: as decisões sobre a medicação – suspender, trocar ou alterar a dose – são tomadas pelo médico assistente.
Perguntas frequentes
Qual é o gene mais importante na farmacogenética?
Porque é que o CYP2D6 é difícil de testar?
O que significa *1/*1 num resultado?
O que diz a informação do medicamento sobre o DPYD e a capecitabina?
Um resultado aplica-se igualmente a todos os medicamentos de um grupo?
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