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Geni chiave: CYP2D6, CYP2C19 e altri

Revisionato da Dr. Daniel Wallerstorfer, biologo molecolare e fondatore di Novogenia · Aggiornato: 13 ottobre 2026 · Tempo di lettura: 10 min

Pochi geni, molti farmaci

Immagina il fegato come un’officina in cui i farmaci vengono trasformati e smaltiti. Ogni attrezzo è costruito su un progetto genetico. L’aspetto notevole: una manciata di attrezzi svolge una grande parte del lavoro – ed è proprio sui loro progetti che si concentra la farmacogenetica.

Lo mostra uno sguardo alle linee guida del consorzio internazionale CPIC. Delle 29 linee guida elencate dal CPIC a ottobre 2026, il gene CYP2D6 compare in 7, il gene CYP2C19 in 5 e il gene CYP2C9 in 4 (linee guida CPIC). Se conosci questi tre geni, hai già sott’occhio gran parte delle linee guida.

I geni seguenti sono geni tipici dei pannelli farmacogenetici. Quali geni e varianti copra effettivamente un test lo stabilisce ogni laboratorio per il proprio pannello.

CYP2D6: il cavallo da lavoro con le copie di riserva

CYP2D6 è coinvolto in più linee guida CPIC di qualsiasi altro gene: oppioidi, antidepressivi, tamoxifene, atomoxetina, ondansetron e betabloccanti. La sua particolarità: il gene può mancare o essere presente in copie aggiuntive. Chi è portatore di tre o più copie funzionanti può convertire la codeina in morfina a una velocità tale da diventare pericolosa – come mostra il caso di Ginevra descritto in Che cos’è la farmacogenetica?.

Quanto sono frequenti i singoli tipi? Per le persone di origine europea, i dati di frequenza del CPIC indicano circa il 6,5% di metabolizzatori lenti di CYP2D6 e circa il 2,3% di metabolizzatori ultrarapidi. Per la codeina, la linea guida CPIC ne sconsiglia l’uso in entrambi i gruppi: nei metabolizzatori ultrarapidi per il potenziale di grave tossicità, nei metabolizzatori lenti per la ridotta efficacia analgesica (Crews et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021).

Importante per la pratica: CYP2D6 è geneticamente impegnativo. I laboratori leggono di solito una selezione di varianti note; copie aggiuntive, geni ibridi e altre varianti strutturali vengono rilevati con precisione variabile, come descrive la stessa linea guida. Vale quindi la pena controllare il risultato: quali varianti sono state analizzate, ed è stato determinato il numero di copie?

CYP2C19: la chiave per il clopidogrel e gli inibitori della secrezione acida

Il clopidogrel è un profarmaco: solo CYP2C19 lo converte nell’antiaggregante attivo. I metabolizzatori lenti e intermedi ne producono meno. La linea guida CPIC consiglia quindi, in caso di sindrome coronarica acuta o di intervento coronarico percutaneo (PCI), di evitare per quanto possibile il clopidogrel a dose standard in questi tipi e – in assenza di controindicazioni – di usare prasugrel o ticagrelor a dose standard (Lee et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022).

Come appare nella pratica lo mostra lo studio POPular Genetics con 2.488 pazienti dopo PCI primaria. Nel gruppo guidato dal genotipo, i portatori di una variante con perdita di funzione hanno ricevuto ticagrelor o prasugrel, tutti gli altri clopidogrel. Per gli eventi trombotici questa strategia si è dimostrata non inferiore al trattamento standard – e i sanguinamenti sono stati meno frequenti: 9,8% contro 12,5% (Claassens et al., New England Journal of Medicine, 2019).

Con gli inibitori della pompa protonica come omeprazolo o pantoprazolo accade il contrario: qui CYP2C19 degrada il farmaco. La linea guida CPIC indica una dose iniziale più alta per i metabolizzatori ultrarapidi e, per i metabolizzatori lenti e intermedi in terapia a lungo termine, una possibile riduzione della dose (Lima et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021). Secondo i dati di frequenza del CPIC, quasi un terzo delle persone di origine europea è metabolizzatore rapido o ultrarapido di CYP2C19, e più di un quarto è metabolizzatore intermedio o lento.

CYP2C9 e VKORC1: il duo del warfarin

Con l’anticoagulante warfarin lavorano insieme due geni: CYP2C9 lo degrada e VKORC1 è il suo sito di aggancio. La linea guida CPIC descrive come i risultati di CYP2C9, VKORC1 e CYP4F2 possano essere integrati in un dosaggio guidato dal genotipo per raggiungere un INR target compreso tra 2 e 3 – con raccomandazioni che differiscono a seconda dell’origine (Johnson et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2017).

CYP2C9 è coinvolto anche nelle linee guida sulla fenitoina, sui farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come celecoxib, flurbiprofene, meloxicam e piroxicam e sulla fluvastatina (Theken et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020). Secondo i dati del CPIC, circa un terzo delle persone di origine europea è metabolizzatore intermedio di CYP2C9.

SLCO1B1: la porta d’ingresso delle statine

SLCO1B1 è il progetto di un trasportatore che porta le statine nel fegato – dove devono agire. Se la porta funziona male, più statina resta nel sangue. Lo si è scoperto in uno studio genome-wide su persone che assumevano 80 mg di simvastatina al giorno: un unico locus spiccava. L’odds ratio per la miopatia era di 4,5 per ogni copia della variante e di 16,9 con due copie; più del 60% dei casi di miopatia poteva essere attribuito alla variante (SEARCH Collaborative Group, New England Journal of Medicine, 2008). Gli autori vi hanno visto l’opportunità di ottenere i benefici della terapia con statine in modo più sicuro ed efficace.

Oggi, in caso di funzione di SLCO1B1 ridotta o scarsa, la linea guida CPIC raccomanda di scegliere una statina alternativa adatta in base alla potenza desiderata oppure di limitare la dose di simvastatina (Cooper-DeHoff et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022). Secondo i dati del CPIC, una funzione ridotta o scarsa riguarda poco meno di un terzo delle persone di origine europea.

DPYD: il controllo di sicurezza prima delle fluoropirimidine

Il 5-fluorouracile e la capecitabina sono tra i farmaci antitumorali più usati. Vengono degradati dall’enzima DPD, il cui progetto è il gene DPYD. Se l’enzima manca in parte o del tutto, il farmaco resta attivo troppo a lungo e gli effetti collaterali gravi diventano più probabili.

Nei Paesi Bassi, 17 ospedali hanno testato i pazienti per quattro varianti di DPYD prima dell’inizio del trattamento. Dei 1.103 pazienti valutabili, 85 (8%) erano portatori di una variante e hanno ricevuto una dose iniziale ridotta. Gli autori concludono che la riduzione della dose guidata dal genotipo ha migliorato la sicurezza del trattamento (Henricks et al., Lancet Oncology, 2018). La linea guida CPIC indica per i metabolizzatori intermedi una dose iniziale ridotta del 50% seguita da titolazione e sconsiglia questi farmaci nei metabolizzatori lenti (Amstutz et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018). Anche le informazioni sul prodotto europee affrontano il tema – di più in Linee guida: CPIC, DPWG e schede tecniche.

TPMT e NUDT15: dosare correttamente le tiopurine

Azatioprina, mercaptopurina e tioguanina sono usate sia nel trattamento dei tumori sia per attenuare la risposta del sistema immunitario, per esempio nelle malattie autoimmuni. Vengono degradate dagli enzimi TPMT e NUDT15. Se la loro attività è ridotta o assente, alle dosi standard diventano più probabili effetti collaterali gravi come una marcata mielosoppressione. Le varianti sono presenti in tutte le popolazioni del mondo, ma la loro frequenza varia a seconda dell’origine (Maillard et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2026).

Tra le persone di origine europea, i dati del CPIC indicano circa il 9% di metabolizzatori intermedi e circa 2 su 1.000 metabolizzatori lenti di TPMT. La linea guida raccomanda dosi iniziali più basse in caso di attività ridotta e, in caso di attività assente, dosi fortemente ridotte o un’alternativa, a seconda del farmaco.

HLA-B: non un gene di degradazione, ma un gene d’allarme

HLA-B fa parte del sistema di riconoscimento del sistema immunitario. Determinate varianti possono indurlo a rispondere a un farmaco con una grave reazione di ipersensibilità. L’esempio più noto è HLA-B*57:01 con il farmaco anti-HIV abacavir. Nello studio PREDICT-1 con 1.956 pazienti di 19 paesi, il test prima del trattamento ha eliminato le reazioni di ipersensibilità confermate immunologicamente: 0% nel gruppo sottoposto a screening contro 2,7% nel gruppo di controllo (Mallal et al., New England Journal of Medicine, 2008). Oggi la relazione pubblica di valutazione europea (EPAR) dell’abacavir prevede lo screening per HLA-B*57:01 in tutti i pazienti con HIV; i portatori non devono ricevere abacavir.

Altre linee guida CPIC riguardano HLA-B*58:01 con l’allopurinolo e varianti HLA con carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina.

Altri geni con linee guida

L’elenco continua: il CPIC ha pubblicato linee guida anche su CYP3A5 (tacrolimus), CYP2B6 (efavirenz, metadone), UGT1A1 (atazanavir), G6PD (tra cui rasburicasi e primachina), NAT2 (idralazina), RYR1 e CACNA1S (anestetici volatili, succinilcolina), MT-RNR1 (aminoglicosidi), CFTR (ivacaftor) e IFNL3 (peginterferone). Molte riguardano situazioni specialistiche – come la medicina dei trapianti o l’anestesia.

Che cosa significa per la pratica

• Leggere i nomi con asterisco: le varianti sono denominate secondo una nomenclatura internazionale, per esempio CYP2D6*4. Questi nomi sono curati dal consorzio PharmVar (Gaedigk et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018).
• Controllare la copertura del test: un *1/*1 significa di solito che nessuna delle varianti analizzate è stata trovata. Quali siano queste varianti deve risultare dal referto.
• Tenere presente la coppia gene–farmaco: per un profarmaco lo stesso risultato può significare l’opposto che per un farmaco attivo.
• Consultare la linea guida: come un genotipo diventa una raccomandazione è illustrato in Linee guida: CPIC, DPWG e schede tecniche; come spiegarlo, in Capire e comunicare i risultati.
• Decidere in ambito medico: le decisioni sui farmaci – sospendere, sostituire, modificare la dose – spettano al medico curante.

Domande frequenti

Approfondimenti: Che cos’è la farmacogenetica? · Linee guida: CPIC, DPWG e schede tecniche · Capire e comunicare i risultati

Nota: questa guida contiene informazioni di carattere generale per aziende e professionisti e non sostituisce una consulenza medica o legale. I tratti genetici determinati in un’analisi genetica sono ben documentati (ogni gene incluso è supportato da almeno tre studi indipendenti); le raccomandazioni che ne derivano sono deduzioni logiche, non scientificamente provate. I risultati farmacogenetici non sostituiscono una decisione medica: qualsiasi modifica della terapia farmacologica viene effettuata esclusivamente dal medico curante. Le normative possono cambiare; salvo errori e modifiche.