诊所中的药物遗传学：从适应证到治疗决策
药物遗传学适用于任何开具药物的诊所。流程分为六个步骤：明确适应证、告知并获取知情同意、采集唾液样本、实验室分析、解读检测结果，然后作出决定并记录。在德国，药物遗传学检测属于诊断性基因检查，只有医生才能实施（GenDG 第7条）。POPular Genetics 等研究展示了基因检测如何为药物选择提供支持。用药的任何更改均由主治医生决定。
站在岔路口的基因检测
如果一项基因检测帮助决定患者在心肌梗死后使用哪种药物，会发生什么？荷兰的 POPular Genetics 试验正是为了回答这个问题。2,488 名患者在直接 PCI（即针对急性心肌梗死的紧急导管介入手术）中接受了支架植入。术后，所有患者都需要使用抗血小板药物。一半患者按标准方案使用替格瑞洛或普拉格雷。对另一半患者，则由早期的 CYP2C19 基因检测来决定：凡携带会使人体对氯吡格雷激活能力较弱的基因拷贝（CYP2C19*2 或 *3）者，使用替格瑞洛或普拉格雷；其他人则使用氯吡格雷。
十二个月后，基因型指导策略在严重事件——死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中或大出血——方面表现并不更差：5.1% 对比 5.9%。而且出血更少：9.8% 对比 12.5%（Claassens 等，New England Journal of Medicine，2019）。
合乎逻辑的结论是：基因型帮助您从多个良好的选项中，挑出适合这个特定患者的那一个。不妨把检测结果看作药品说明书中额外的一段——只为一位患者而写。您仍然需要阅读、权衡并作出决定。下面逐步介绍药物遗传学如何融入您的诊所。
什么时候值得检测：典型的契机
药物遗传学并不是日常检测，但它适用于您在诊疗中熟悉的许多情境：
- 在使用有明确基因相关建议的药物之前：例如在使用 5-氟尿嘧啶或卡培他滨等氟嘧啶类药物之前（DPYD 基因），或在急性冠脉综合征或 PCI 后使用氯吡格雷之前（CYP2C19 基因）。哪些基因影响哪些药物类别，请见关键基因：CYP2D6、CYP2C19 等。
- 当药物未达到预期效果时：常规剂量下没有效果，或者即使在低剂量下也出现异常强烈的副作用。
- 当同时服用多种药物时：作为用药审查的一部分，检测结果可以显示基因在哪些方面发挥作用。
- 提前检测：在需要任何用药之前就检测一个基因组合。何时值得这样做，请见预先检测还是按需检测？
一项来自 17 家荷兰医院的研究表明，针对性检测在日常医疗中的效果有多好。在接受氟嘧啶类药物化疗之前，1,103 名患者接受了四种 DPYD 变异的检测。其中 85 人（8%）携带此类变异，并接受了降低的起始剂量。对于 DPYD*2A 携带者，与无变异者相比，发生严重副作用的风险为 1.31 倍——而在较早一个以全剂量治疗的对照组中，这一数字为 2.87 倍。事实证明，治疗前检测在常规实践中很容易实施（Henricks 等，Lancet Oncology，2018）。
国际临床指南正是以此为基础：对于 DPYD 中间代谢者（活性评分为 1 或 1.5），临床药物遗传学实施联盟（CPIC）建议将起始剂量降低 50%，然后根据耐受性进行调整；对于慢代谢者，CPIC 建议避免使用氟嘧啶类药物。CPIC、DPWG 和药品说明书的结构，请见临床指南：CPIC、DPWG 与药品说明书。
六个步骤的流程
从最初的问题到写入病历，共有六个步骤。其中大多数您在其他任何实验室检测中都已熟悉。
| 步骤 | 内容 | 结果 |
|---|---|---|
| 1. 契机与适应证 | 审查当前和计划中的用药，询问病史，选择单基因检测或基因组合检测 | 一个明确的问题 |
| 2. 告知与知情同意 | 检测能显示什么、不能显示什么，数据保护，谁会收到检测结果 | 有记录的知情同意 |
| 3. 唾液样本 | 按说明采集样本，并明确对应到患者本人 | 样本送往实验室 |
| 4. 实验室分析 | 从唾液中提取 DNA，测定基因变异 | 基因型 |
| 5. 检测结果 | 将基因型转化为表型，并对照临床指南核查 | 给医生的报告 |
| 6. 决定与记录 | 审查治疗方案，与患者讨论，永久存档检测结果 | 作出决定并写入病历 |
第 1 步和第 2 步：先有问题，再做检测
好的检测始于好的问题。以下几点能帮助您迅速抓住核心：
- 您的患者目前正在服用哪些药物，又计划使用哪些药物？
- 是否有药物没有起效，或引起了意外强烈的副作用？
- 对于计划使用的药物，CPIC、DPWG 或药品说明书中是否有基因相关的建议？
- 单个基因就足够了吗？还是一个同时覆盖日后处方的基因组合更有意义？
接下来是告知患者。德国、奥地利和瑞士的规定差别明显：
- 德国：药物遗传学检测属于诊断性基因检查（GenDG 第3条第7点(c)项），只有医生才能实施（第7条第1款）。在此之前，您需要说明其性质、意义和影响，并给予患者合理的考虑时间（第9条）。知情同意必须明确并采用书面形式；它还涵盖检测结果是否以及在多大程度上告知或销毁（第8条第1款）。得出结果后，应提供遗传咨询（第10条第1款）。
- 奥地利：《基因技术法》第65条没有明确提及药物遗传学。GTG 第68条第1款仅对疾病易感性分析（第3类和第4类）要求由专科医生转介。
- 瑞士：药物遗传学检测属于医学领域的检测（GUMG 第19条）。如果检测的是经过界定的一组变异、预期结果具有已知的临床意义，并且有可用的措施，医生即使没有相关专科的毕业后教育头衔，也可以开具此类检测（GUMV 第5条）。
详情请见法律：谁可以提供药物遗传学检测？和数据保护与知情同意。
第 3 步和第 4 步：一点唾液，大量信息
分析只需要一份唾液样本。请确保患者遵循采样套装中的说明，并确保样本明确对应到患者本人。在实验室中，DNA 被提取出来，基因变异得到测定。
在使用检测结果之前，值得向实验室提出三个问题：
- 检测了什么？检测涵盖哪些基因和哪些变异。结果无异常仅意味着未发现任何受检变异。
- 是否检测了基因拷贝？对于 CYP2D6，缺失或重复的基因拷贝同样重要——它们可能使一件工具完全停止工作，或使其加倍工作。
- 检测结果如何转化？实验室采用哪种体系从基因型推导出表型，例如 CPIC 和 DPWG 指南中的活性评分。
对于按需检测，请为寄送和分析预留时间，以便在治疗开始前拿到检测结果。
第 5 步和第 6 步：用药管理中的检测结果
药物遗传学检测结果分三个层次解读：基因型、表型、建议。“CYP2C19 *1/*2”转化为“中间代谢者”；对于急性冠脉综合征或 PCI 后的氯吡格雷治疗，这对应 CPIC 的建议：尽可能避免使用标准剂量，并在无禁忌证的情况下改用普拉格雷或替格瑞洛。如何有把握地解读和解释这些层次，请见理解与沟通检测结果。
只有不被束之高阁，检测结果才能充分发挥价值：
- 永久存档：像记录过敏一样，将基因、基因型和表型写入病历——在每次开具新处方时都能看到。
- 与用药清单对照：将当前用药与检测结果进行比较，并决定何时重新审查。
- 着眼全局：年龄、肾功能和肝功能，以及会减慢同一种酶的其他药物，同样会改变药效。
- 在有帮助的地方共享：药房和共同治疗的医生都能从检测结果中获益。在德国，须获得明确同意（GenDG 第11条第3款）。药房可以如何发挥作用，请见药房中的药物遗传学。
决定权始终在医生手中
检测结果不能取代医生的决定——它为这一决定提供更坚实的基础。无论您是调整剂量、选择另一种药物，还是维持原样，都由您与患者共同决定。基因只是众多因素之一。从基因图谱推导出的建议是合乎逻辑的结论——临床指南会说明它们对每种药物的依据有多充分。
请明确告诉患者：绝不能因为检测结果而自行停药或改变剂量。有关用药的决定——停药、换药或调整剂量——由主治医生作出。您的患者也可以在药房和其他医生面前复述这句话。
诊所检查清单
- 问题已经明确：哪种药物、哪个基因、按需检测还是基因组合检测。
- 已核查您所在国家的法律情况，已告知患者并记录知情同意。
- 唾液样本已按说明采集，并已明确对应。
- 您了解检测涵盖哪些基因和变异，以及实验室如何推导出表型。
- 检测结果已对照临床指南和整体临床情况进行核查。
- 决定已与患者讨论，并连同理由一起记录在案。
- 检测结果已永久存档，在开具新处方时可见。
- 您的患者知道：没有主治医生的参与，不得更改用药。
常见问题
开具药物遗传学检测需要接受人类遗传学专科培训吗？
每一个异常结果都必须采取行动吗？
检测结果应在什么时候出来？
对于来自其他实验室的检测结果，我该怎么办？
记录药物遗传学检测结果的最佳方式是什么？
相关内容: 理解与沟通检测结果 · 法律：谁可以提供药物遗传学检测？ · 面向医生的服务
注意：本指南是面向企业和专业人士的一般性信息，不能替代医疗或法律建议。基因分析所测定的基因特征有充分的文献依据（纳入的每个基因都有至少三项独立研究支持）；由此推导出的建议是合乎逻辑的结论，未经科学证实。药物遗传学检测结果不能取代医生的决定：用药的任何更改只能由主治医生作出。法规可能发生变化；错漏及变更除外。