理解与沟通检测结果：从基因型到建议
药物遗传学检测结果分三个层次解读：基因型（一个人携带哪些基因变异）、表型（酶的工作速度有多快）和建议（临床指南针对某种具体药物的说法）。对于 CYP2D6 和 DPYD，活性评分将前两个层次联系起来。CPIC 自 2017 年起使用标准化术语；自 2020 年起，CPIC 和 DPWG 对 CYP2D6 采用同一套转换体系。在沟通中，一个简单的比喻会有所帮助——再加上一条明确的规则：有关用药的决定由主治医生作出。
一个让所有人困惑的词
多年来，药物遗传学报告一直使用一个连专家都会被绊倒的术语：“extensive metabolizer”（强代谢者）。它的意思不过是酶的功能正常。许多医生不得不询问它的含义。于是，来自临床、研究、实验室和信息学领域的 58 名专家在临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的框架内坐到一起，经过多轮调查，就标准化术语达成一致——90% 的人认可了这一结果。从那以后，这个术语改为“normal metabolizer”（正常代谢者），而且同样的术语适用于所有酶，包括 TPMT 和 DPYD（Caudle 等，Genetics in Medicine，2017）。
三年后迈出了下一步。对于 CYP2D6，各实验室和临床指南曾将同一个基因型转换为不同的表型——从而得出不同的建议。CPIC 和荷兰 DPWG 建立了一套共同的体系，82% 的参与专家认可了这套体系（Caudle 等，Clinical and Translational Science，2020）。
合乎逻辑的结论是：检测结果是一种分三个层次的翻译——从基因的字母序列，到一件工具的工作速度，再到一项行动。一旦了解这三个层次，您就能有把握地读懂任何报告，并以让每位患者都能理解的方式加以解释。
三个层次：基因型、表型、建议
不妨把基因想象成一份蓝图，把酶想象成一件负责转化药物的工具。每个人都有两份蓝图拷贝，一份来自母亲，一份来自父亲。由此，检测结果有三个层次：
- 基因型：两个基因拷贝上分别带有哪些变异，通常以星号等位基因表示。“CYP2D6 *1/*4”的意思是：一个拷贝功能正常（*1），另一个拷贝不能产生有功能的工具（*4）。
- 表型：这件工具整体的工作速度有多快。标准化术语为慢代谢者、中间代谢者、正常代谢者、快代谢者和超快代谢者。具体存在哪几种，取决于基因。
- 建议：CPIC 或 DPWG 等临床指南针对这种表型对某种具体药物的说法。
可待因展示了这一切如何衔接。可待因是一种前药：人体必须先借助 CYP2D6 这件工具将其转化为吗啡，它才能镇痛。
| 基因型（示例） | 活性评分 | 表型 | CPIC 关于可待因的建议 |
|---|---|---|---|
| CYP2D6 *4/*4 | 0 | 慢代谢者（PM） | 避免使用可待因，因为镇痛效果可能减弱；如果需要使用阿片类药物，可考虑曲马多以外的药物 |
| CYP2D6 *1/*4 | 1 | 中间代谢者（IM） | 按说明书剂量用药；如果无效，可考虑曲马多以外的阿片类药物 |
| CYP2D6 *1/*1 | 2 | 正常代谢者（NM） | 按说明书剂量用药 |
| CYP2D6 *1/*1x2 | 3 | 超快代谢者（UM） | 避免使用可待因，因为存在严重毒性的风险；如果需要使用阿片类药物，可考虑曲马多以外的药物 |
最后一行最值得关注：“*1x2”表示一个基因拷贝发生了重复。这件工具工作得如此之快，以至于生成了过多的吗啡。对于前药，逻辑会反转：工具工作缓慢意味着药效过弱，而不是过强。相反，对于由 CYP2D6 分解的药物，工具工作缓慢时，会有更多药物留在体内。因此，同一个检测结果会因药物不同而意味着相反的情况——这正是每个表型都需要针对具体药物给出建议的原因。哪些基因影响哪些药物，请见关键基因：CYP2D6、CYP2C19 等。
活性评分：为每件工具打分
CYP2D6 有许多活性差异很大的变异，而且有些人携带两个以上的基因拷贝。为了仍然能得出明确的结论，一个研究小组开发了活性评分。他们对 672 人的 25 种以上 CYP2D6 变异进行了基因分型，并测量了他们体内分解一种测试物质的速度（Gaedigk 等，Clinical Pharmacology & Therapeutics，2008）。
原理很简单——就像集分一样：
- 每个基因拷贝根据其功能得分：无功能为 0 分，功能降低为 0.25 或 0.5 分，功能正常为 1 分。
- 重复的拷贝会被多次计分。
- 总分就是活性评分。
对于 CYP2D6，现在适用 CPIC 和 DPWG 的共同体系：活性评分为 0 表示慢代谢者，0.25 至 1 为中间代谢者，1.25 至 2.25 为正常代谢者，高于 2.25 为超快代谢者。主要的变化在于一个临界值：活性评分为 1 现在被视为中间代谢，而不再是正常代谢（Caudle 等，2020）。CPIC 对 DPYD 也采用活性评分：2 为正常，1 至 1.5 为中间，0 至 0.5 为慢代谢。
对您而言，这意味着：如果一份较早的 CYP2D6 报告对活性评分 1 仍标注为“正常”，那么按照现行指南，它应归类为中间代谢。因此，请始终查看基因型和活性评分，而不仅仅是标签。
检测结果不能告诉您什么
一份好的报告会如实说明其适用范围。以下四点应纳入每一次解读：
- *1 意味着“未发现”：*1 表示未发现任何受检变异。因此，报告应列出检测了哪些变异。
- 基因拷贝很重要：对于 CYP2D6，拷贝可能缺失（*5）或重复（xN）。如果检测未能捕获这些情况，表型可能被判断得过低或过高。
- “不确定”是一个诚实的答案：如果检测到的某个变异功能未知，表型即为“不确定”。CPIC 在这种情况下不给出建议——医生照常根据临床依据作出决定。
- 基因只是众多因素之一：表型是一种基因层面的预测。会减慢同一种酶的其他药物、年龄以及肾功能和肝功能，都会改变药物的实际作用。
还有一点：基因一生都不会改变，但我们对基因的认识在不断变化。临床指南持续发展，新的 CYP2D6 临界值就是例证。CPIC 和 DPWG 如何制定和更新其建议，请见临床指南：CPIC、DPWG 与药品说明书。
如何解释检测结果
只有当患者理解检测结果，并在下一次开具处方时记得它，检测结果才能发挥价值。以下顺序行之有效：
- 说明目的：检测结果回答了什么问题，涉及哪些药物？
- 用一个比喻：基因是蓝图，酶是负责转化药物的工具。
- 用一句话说明结果：例如，这件工具比大多数人的工作得更慢。
- 解释它对当下意味着什么：这对当前用药意味着什么——由谁来决定？
- 说明它对今后意味着什么：每次开具新处方时都出示检测结果，在药房也是如此。
- 鼓励提问：还有什么不清楚，有什么令人担心？
以下“翻译”有助于沟通：
| 报告上的表述 | 沟通中的说法 |
|---|---|
| CYP2D6 *1/*4 | “一个基因拷贝功能正常，另一个则不起作用。” |
| 慢代谢者（PM） | “负责转化这种药物的工具工作得非常慢。这不是疾病，而是用于确定剂量和选择药物的信息。” |
| 超快代谢者（UM） | “这件工具工作得特别快。因此，有些药物会被转化得过快。” |
| 建议：考虑替代药物 | “对这种药物有一条相关建议。由此得出什么结论，由主治医生决定。” |
| 不确定 | “对于这个基因，目前还无法作出可靠的判断。” |
黄金法则：没有主治医生的参与，不作任何更改
检测结果可能会诱使人们干脆不再服用某种药物。而这恰恰是不应该发生的。有关用药的决定——停药、换药或调整剂量——由主治医生作出。请清楚地说明这一点，即使检测结果看起来一目了然；并请患者在与医生沟通之前继续按处方服药。
作为药剂师，您在这里是关键的桥梁：您发现其中的关联，加以解释，并将其转交给诊所。这在药房中具体是什么样子，请见药房中的药物遗传学。
共享检测结果并确保能再次找到
在下一次开具处方时没人能找到的检测结果，帮不了任何人。以下三点可以确保在需要时它就在那里：
- 在病历中：基因、基因型、表型和日期作为永久条目，像过敏信息一样醒目。
- 在患者手中：一份简短摘要，便于随身携带，在药房和其他医生处出示。
- 经同意后共享：在德国，只有在获得以书面或电子形式作出的明确同意后，医生才可以将检测结果告知他人（GenDG 第11条第3款）。知情同意和数据保护方面还适用哪些规定，请见数据保护与知情同意。
由于基因不会改变，一份记录完善的检测结果可以在日后的许多处方中反复使用。为什么这恰恰支持提前检测，请见预先检测还是按需检测？
常见问题
报告上的 *1/*1 是什么意思？
为什么两份报告对同一个基因显示的表型不同？
临床指南发生变化时，是否需要重新检测？
如何解释“慢代谢者”这一结果而不引起恐慌？
患者可以将检测结果告知其药房吗？
相关内容: 关键基因：CYP2D6、CYP2C19 等 · 临床指南：CPIC、DPWG 与药品说明书 · 诊所中的药物遗传学
注意：本指南是面向企业和专业人士的一般性信息，不能替代医疗或法律建议。基因分析所测定的基因特征有充分的文献依据（纳入的每个基因都有至少三项独立研究支持）；由此推导出的建议是合乎逻辑的结论，未经科学证实。药物遗传学检测结果不能取代医生的决定：用药的任何更改只能由主治医生作出。法规可能发生变化；错漏及变更除外。