预先检测还是按需检测？药物遗传学的两种策略
按需检测是指在需要使用某种特定药物或出现问题时进行检测。预先检测是指一次性测定包含多个基因的基因组合，并在日后开具处方时反复使用——因为基因一生都不会改变。欧洲 PREPARE 试验纳入了 6,944 人，结果显示，使用包含 12 个基因的基因组合后，具有临床意义的药物不良反应发生得更少（在检测结果可据此采取行动的人群中为 21.0% 对比 27.7%）。哪种策略合适，取决于用药情况、年龄和临床问题。有关治疗的决定由主治医生作出。
6,944 人、十二个基因、一个清晰的信号
如果医生和药房在第一次开具处方时就知道一个人的身体如何处理多种药物，会怎样？欧洲 PREPARE 试验对此进行了检验——在七个国家的 18 家医院、九家社区卫生中心和 28 家社区药房中进行，这七个国家是：奥地利、希腊、意大利、荷兰、斯洛文尼亚、西班牙和英国。
该试验纳入了 6,944 名成年人，他们即将开始使用荷兰 DPWG 给出了基因相关建议的药物。其中 3,342 人接受了基因型指导治疗：实验室测定了一个完整的基因组合，包含十二个基因中的 50 个变异。如果检测结果显示存在可据此采取行动的基因–药物组合，治疗就遵循 DPWG 的建议。3,602 人接受了标准治疗。为了确保比较公平，参与研究的机构按照固定的时间表在两种方法之间切换。此外，为了让当地团队能够运用检测结果，他们在开始时接受了培训，并获得了在线学习资料。
十二周后的结果是：在检测结果与其所用药物相关且可据此采取行动的人群中，基因组合组有 21.0% 出现了具有临床意义的药物不良反应，对照组为 27.7%。在全体参与者中，这两个数字分别为 21.5% 和 28.6%。在两种情况下，发生此类反应的几率都降低了 30%（比值比 0.70）。而且这种方法在差异很大的欧洲各国医疗体系中都行之有效（Swen 等，Lancet，2023）。
合乎逻辑的结论是：基因组合就像已知的血型。一旦测定，这一信息就随时可用——在下一次开具处方时、在药房、在医院。不过，并非每种情况都需要基因组合。下面介绍两种策略有何不同，以及各自何时适用。
两种策略对比
按需检测和预先检测并非对立，而是适用于不同情境的两种工具：
| 特点 | 按需检测 | 预先检测（基因组合） |
|---|---|---|
| 时机 | 需要使用某种特定药物或出现问题时 | 在需要任何用药之前，或在第一次开具相关处方时 |
| 范围 | 针对当前问题检测一个或少数几个基因 | 同时检测多个基因 |
| 时间压力 | 检测结果必须在治疗开始前出来。 | 检测结果已经可用。 |
| 长期价值 | 回答当前的问题 | 也能回答日后的问题 |
| 典型例子 | 氟嘧啶类药物化疗前检测 DPYD | 多重用药、可预见的长期治疗 |
| 注意事项 | 为样本寄送和实验室分析预留时间 | 做好记录，以便日后能再次找到检测结果 |
按需检测：治疗前的针对性检查
按需检测是经典做法。一个明确的问题，一个明确的基因：在接受氟嘧啶类药物化疗之前，DPYD 显示是否应调整起始剂量。在急性冠脉综合征或 PCI 后使用氯吡格雷之前，CYP2C19 显示人体能否充分激活这种前药。相关研究请见诊所中的药物遗传学。
第二种契机是意外情况：某种药物在常规剂量下不起作用，或即使在低剂量下也引起强烈的副作用。这时，检测可以帮助更好地理解原因——与医生考虑的所有其他解释一并考虑。
规划时应考虑两点：
- 时间：检测结果应在治疗开始前出来。请为样本寄送和实验室分析预留时间。治疗能否等到那时，属于临床判断。
- 覆盖范围：单基因检测恰好回答一个问题。如果日后需要使用一种取决于另一个基因的药物，就需要再做一次检测。
预先检测：检测一次，反复查阅
预先检测的思路更具前瞻性。一项对来自美国的超过 7300 万份患者记录的分析显示，人们被开具已有药物遗传学指南的药物有多频繁：在参加 Medicare 补充保险的 65 岁及以上人群和 40 至 64 岁的 Medicaid 患者中，约有一半人在四年内至少被开具过一种此类药物，四分之一到三分之一的人被开具过两种或更多（Samwald 等，PLoS One，2016）。
此外，可据此采取行动的变异十分常见。在荷兰的一项药房研究中，接受检测的 200 人中有 90% 至少有一项检测结果附带可据此采取行动的建议——而所用的基因组合只包含 8 个基因（Bank 等，European Journal of Human Genetics，2019）。同一研究的随访显示，一次测定的基因组合在日常医疗中能多好地再次发挥作用。平均 2.5 年后，200 名患者中有 97% 能将其基因组合检测结果用于至少一张可能与基因相关的新处方，33% 的患者可用于多达四张。在这些新处方中，有 24.2% 的检测结果表明治疗应当调整（van der Wouden 等，Genes，2019）。
对实践而言，这意味着：基因一生都不会改变。因此，基因组合不仅能回答今天的问题，还能回答明天的许多问题——无需新的样本，也无需等待。而 PREPARE 也已表明，正是这种方法可以在欧洲各地的医院、卫生中心和药房中实施。
哪种策略合适？一个决策辅助
这些研究提示了一些实用的经验法则——它们是合乎逻辑的结论，而非硬性规定：
- 倾向于按需检测：即将开始使用一种有明确基因相关建议的单一药物，且预计不会有其他长期治疗。
- 倾向于预先检测：已经在服用多种药物，年龄或慢性疾病使日后很可能还需开具更多处方，或即将进行涉及多个基因的治疗。
- 两者结合：正如在 PREPARE 中那样，首次开具有基因相关建议的药物，可以成为立即测定整个基因组合的契机。这样，一次检测既能回答当前的问题，又能为日后的问题打下基础。
您与患者共同作出决定。谁可以开具检测，各国规定不同——在瑞士，药剂师在满足一定条件时也可以开具。简要版本请见药房中的药物遗传学，详情请见法律：谁可以提供药物遗传学检测？
基因组合不能取代什么
基因组合固然有用，但它是辅助医生决策的工具，而不是决策的替代品。即使检测结果再好，有三件事仍然很重要：
- 整体临床情况：年龄、肾功能和肝功能，以及会减慢同一种酶的其他药物，同样会改变药效。基因只是众多因素之一。
- 检测的覆盖范围：基因组合只能说明其实际检查的基因和变异。未检测的部分仍然是一个悬而未决的问题。
- 随访：您照常持续监测疗效和耐受性。来自基因图谱的建议是合乎逻辑的结论，应在治疗过程中加以验证。
让基因组合物有所值：记录
基因组合的价值取决于它是否容易被找到。一份消失在文件夹里的检测结果，在下一次开具处方时帮不了任何人。以下步骤可以确保在需要时它就在那里：
- 着眼未来规划知情同意：在德国，知情同意还涵盖检测结果是否以及在多大程度上告知或销毁（GenDG 第8条第1款）。因此，请在那时就提及日后的使用。更多内容请见数据保护与知情同意。
- 永久记入病历：基因、基因型、表型和日期，在每次开具新处方时都能看到。
- 在患者手中：一份可以在药房和其他医生处出示的简短摘要。
- 在药房：经同意后记录，以便来自其他诊所的处方也能得到核查。
- 依据最新知识解读：基因型保持不变；临床指南不断发展。每次开具新处方时，都请根据最新知识解读检测结果——理解与沟通检测结果介绍了具体做法。
检查清单：选择合适的策略
- 当前的问题已经明确：哪种药物、哪个基因、有多紧急。
- 已考虑可预见的未来治疗：多重用药、年龄、慢性疾病。
- 已与患者讨论选择单基因检测还是基因组合检测。
- 对于按需检测，已在治疗开始前为样本寄送和实验室分析预留时间。
- 知情同意也涵盖日后如何处理检测结果。
- 检测结果已永久记录，并在获得同意的情况下与药房共享。
- 每次开具新处方时，都根据最新的临床指南解读检测结果。
- 用药的每一项更改都由主治医生决定。
常见问题
药物遗传学的预先检测和按需检测有什么区别？
PREPARE 试验显示了什么？
对于目前没有服用任何药物的人，检测基因组合有意义吗？
基因组合检测是否需要在几年后重复？
如何确保日后会考虑基因组合检测结果？
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注意：本指南是面向企业和专业人士的一般性信息，不能替代医疗或法律建议。基因分析所测定的基因特征有充分的文献依据（纳入的每个基因都有至少三项独立研究支持）；由此推导出的建议是合乎逻辑的结论，未经科学证实。药物遗传学检测结果不能取代医生的决定：用药的任何更改只能由主治医生作出。法规可能发生变化；错漏及变更除外。