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Les gènes clés : CYP2D6, CYP2C19 et autres
Une poignée de gènes porte l’essentiel de la pharmacogénétique. CYP2D6 intervient dans 7 des 29 lignes directrices du CPIC, CYP2C19 dans 5 et CYP2C9 dans 4. S’y ajoutent VKORC1 (warfarine), SLCO1B1 (statines), DPYD (fluoropyrimidines), TPMT et NUDT15 (thiopurines), ainsi que HLA-B, un gène du système immunitaire (par exemple pour l’abacavir et l’allopurinol). Des études comme POPular Genetics, PREDICT-1 et l’étude néerlandaise sur DPYD montrent à quoi ressemblent concrètement les décisions guidées par le génotype. Le résultat indique quels variants un test couvre ; les décisions relatives au traitement médicamenteux sont prises par le médecin traitant.
Peu de gènes, beaucoup de médicaments
Imaginez le foie comme un atelier où les médicaments sont transformés et éliminés. Chaque outil y est construit selon un plan génétique. Fait remarquable : une poignée d’outils accomplit une grande partie du travail – et ce sont précisément leurs plans qui sont au cœur de la pharmacogénétique.
Un coup d’œil aux lignes directrices du consortium international CPIC le montre. Sur les 29 lignes directrices recensées par le CPIC en octobre 2026, le gène CYP2D6 apparaît dans 7, le gène CYP2C19 dans 5 et le gène CYP2C9 dans 4 (lignes directrices du CPIC). Qui connaît ces trois gènes a déjà une grande partie des lignes directrices en vue.
Les gènes suivants sont des gènes typiques des panels pharmacogénétiques. Les gènes et variants qu’un test couvre réellement sont définis par chaque laboratoire pour son propre panel.
| Gène | Rôle | Médicaments faisant l’objet d’une ligne directrice du CPIC (exemples) |
|---|---|---|
| CYP2D6 | Enzyme : dégradation et activation | Codéine, tramadol, antidépresseurs (ISRS, tricycliques), tamoxifène, atomoxétine, ondansétron, métoprolol |
| CYP2C19 | Enzyme : dégradation et activation | Clopidogrel, inhibiteurs de la pompe à protons, citalopram, escitalopram, sertraline, antidépresseurs tricycliques, voriconazole |
| CYP2C9 | Enzyme : dégradation | Warfarine, phénytoïne, AINS (p. ex. célécoxib, flurbiprofène, méloxicam, piroxicam), fluvastatine |
| VKORC1 | Structure cible (point d’ancrage) | Warfarine |
| SLCO1B1 | Transporteur (porte d’entrée vers le foie) | Statines |
| DPYD | Enzyme : dégradation | 5-fluorouracile, capécitabine |
| TPMT, NUDT15 | Enzymes : dégradation | Azathioprine, mercaptopurine, tioguanine |
| HLA-B | Système immunitaire (marqueur de reconnaissance) | Abacavir, allopurinol, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne |
CYP2D6 : le cheval de trait aux copies de réserve
CYP2D6 intervient dans davantage de lignes directrices du CPIC que tout autre gène : opioïdes, antidépresseurs, tamoxifène, atomoxétine, ondansétron et bêtabloquants. Sa particularité : le gène peut être absent ou présent en copies supplémentaires. Une personne qui porte trois copies fonctionnelles ou plus peut convertir la codéine en morphine si rapidement que cela devient dangereux – comme le montre le cas genevois décrit dans Qu’est-ce que la pharmacogénétique ?
Quelle est la fréquence des différents types ? Chez les personnes d’ascendance européenne, les données de fréquence du CPIC situent les métaboliseurs lents du CYP2D6 à environ 6,5 % et les métaboliseurs ultrarapides à environ 2,3 %. Pour la codéine, la ligne directrice du CPIC en déconseille l’utilisation dans ces deux groupes : chez les métaboliseurs ultrarapides en raison du risque de toxicité grave, chez les métaboliseurs lents en raison d’un effet antalgique diminué (Crews et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021).
Important en pratique : CYP2D6 est exigeant sur le plan génétique. Les laboratoires lisent généralement une sélection de variants connus ; les copies supplémentaires, les gènes hybrides et les autres variants structuraux sont détectés avec une précision variable, comme le décrit la même ligne directrice. Il vaut donc la peine de vérifier le résultat : quels variants ont été testés, et le nombre de copies a-t-il été déterminé ?
CYP2C19 : la clé du clopidogrel et des inhibiteurs de l’acidité gastrique
Le clopidogrel est un promédicament : seul CYP2C19 le convertit en antiagrégant plaquettaire actif. Les métaboliseurs lents et intermédiaires en produisent moins. La ligne directrice du CPIC recommande donc, en cas de syndrome coronarien aigu ou d’intervention coronarienne percutanée (ICP), d’éviter si possible le clopidogrel à dose standard chez ces types et – en l’absence de contre-indication – d’utiliser le prasugrel ou le ticagrélor à dose standard (Lee et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022).
L’essai POPular Genetics, mené chez 2 488 patients après une ICP primaire, montre à quoi cela ressemble en pratique. Dans le groupe guidé par le génotype, les porteurs d’un variant perte de fonction ont reçu du ticagrélor ou du prasugrel, et tous les autres du clopidogrel. Pour les événements thrombotiques, cette stratégie s’est révélée non inférieure au traitement standard – et les saignements ont été moins fréquents : 9,8 % contre 12,5 % (Claassens et al., New England Journal of Medicine, 2019).
Avec les inhibiteurs de la pompe à protons comme l’oméprazole ou le pantoprazole, c’est l’inverse : ici, CYP2C19 dégrade le médicament. La ligne directrice du CPIC mentionne une dose initiale plus élevée pour les métaboliseurs ultrarapides et, pour les métaboliseurs lents et intermédiaires sous traitement au long cours, une réduction possible de la dose (Lima et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021). Selon les données de fréquence du CPIC, près d’un tiers des personnes d’ascendance européenne sont des métaboliseurs rapides ou ultrarapides du CYP2C19, et plus d’un quart des métaboliseurs intermédiaires ou lents.
CYP2C9 et VKORC1 : le duo de la warfarine
Avec l’anticoagulant warfarine, deux gènes travaillent ensemble : CYP2C9 la dégrade, et VKORC1 est son point d’ancrage. La ligne directrice du CPIC décrit comment les résultats de CYP2C9, VKORC1 et CYP4F2 peuvent être intégrés à une posologie guidée par le génotype pour atteindre un INR cible de 2 à 3 – avec des recommandations qui diffèrent selon l’ascendance (Johnson et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2017).
CYP2C9 intervient également dans les lignes directrices sur la phénytoïne, sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme le célécoxib, le flurbiprofène, le méloxicam et le piroxicam, ainsi que sur la fluvastatine (Theken et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020). Selon les données du CPIC, environ un tiers des personnes d’ascendance européenne sont des métaboliseurs intermédiaires du CYP2C9.
SLCO1B1 : la porte d’entrée des statines
SLCO1B1 est le plan d’un transporteur qui fait entrer les statines dans le foie – là où elles doivent agir. Si la porte fonctionne mal, davantage de statine reste dans le sang. Ce phénomène a été découvert dans une étude pangénomique menée chez des personnes prenant 80 mg de simvastatine par jour : un seul locus s’est démarqué. L’odds ratio de myopathie était de 4,5 par copie du variant et de 16,9 avec deux copies ; plus de 60 % des cas de myopathie pouvaient être attribués au variant (SEARCH Collaborative Group, New England Journal of Medicine, 2008). Les auteurs y voyaient une occasion d’obtenir les bénéfices du traitement par statines de manière plus sûre et plus efficace.
Aujourd’hui, en cas de fonction SLCO1B1 diminuée ou faible, la ligne directrice du CPIC recommande de choisir une autre statine appropriée selon la puissance souhaitée ou de limiter la dose de simvastatine (Cooper-DeHoff et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022). Selon les données du CPIC, une fonction diminuée ou faible concerne un peu moins d’un tiers des personnes d’ascendance européenne.
DPYD : le contrôle de sécurité avant les fluoropyrimidines
Le 5-fluorouracile et la capécitabine font partie des anticancéreux les plus utilisés. Ils sont dégradés par l’enzyme DPD, dont le plan est le gène DPYD. Si l’enzyme fait partiellement ou totalement défaut, le médicament reste actif trop longtemps et les effets indésirables graves deviennent plus probables.
Aux Pays-Bas, 17 hôpitaux ont testé des patients pour quatre variants de DPYD avant le début du traitement. Sur 1 103 patients évaluables, 85 (8 %) portaient un variant et ont reçu une dose initiale réduite. Les auteurs concluent que la réduction de dose guidée par le génotype a amélioré la sécurité du traitement (Henricks et al., Lancet Oncology, 2018). La ligne directrice du CPIC mentionne pour les métaboliseurs intermédiaires une dose initiale réduite de 50 % suivie d’une titration, et déconseille ces médicaments chez les métaboliseurs lents (Amstutz et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018). Les informations produit européennes abordent elles aussi le sujet – pour en savoir plus, consultez Lignes directrices : CPIC, DPWG et RCP.
TPMT et NUDT15 : bien doser les thiopurines
L’azathioprine, la mercaptopurine et la tioguanine sont utilisées dans le traitement du cancer ainsi que pour atténuer la réponse du système immunitaire, par exemple dans les maladies auto-immunes. Elles sont dégradées par les enzymes TPMT et NUDT15. Si leur activité est réduite ou absente, des effets indésirables graves comme une myélosuppression marquée deviennent plus probables aux doses standard. Les variants se rencontrent dans toutes les populations du monde, mais leur fréquence varie selon l’ascendance (Maillard et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2026).
Chez les personnes d’ascendance européenne, les données du CPIC indiquent environ 9 % de métaboliseurs intermédiaires et environ 2 personnes sur 1 000 métaboliseurs lents de la TPMT. La ligne directrice recommande des doses initiales plus faibles en cas d’activité réduite et, en cas d’activité absente, des doses fortement réduites ou une alternative, selon le médicament.
HLA-B : pas un gène de dégradation, mais un gène d’alarme
HLA-B fait partie du système de reconnaissance du système immunitaire. Certains variants peuvent l’amener à répondre à un médicament par une réaction d’hypersensibilité sévère. L’exemple le plus connu est HLA-B*57:01 avec l’abacavir, un médicament contre le VIH. Dans l’essai PREDICT-1, mené chez 1 956 patients de 19 pays, le dépistage avant traitement a éliminé les réactions d’hypersensibilité confirmées immunologiquement : 0 % dans le groupe dépisté contre 2,7 % dans le groupe témoin (Mallal et al., New England Journal of Medicine, 2008). Aujourd’hui, le rapport européen public d’évaluation (EPAR) de l’abacavir exige un dépistage de HLA-B*57:01 chez tous les patients infectés par le VIH ; les porteurs ne doivent pas recevoir d’abacavir.
D’autres lignes directrices du CPIC portent sur HLA-B*58:01 avec l’allopurinol et sur des variants HLA avec la carbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne.
D’autres gènes faisant l’objet de lignes directrices
La liste continue : le CPIC a également publié des lignes directrices sur CYP3A5 (tacrolimus), CYP2B6 (éfavirenz, méthadone), UGT1A1 (atazanavir), G6PD (notamment rasburicase et primaquine), NAT2 (hydralazine), RYR1 et CACNA1S (anesthésiques volatils, suxaméthonium), MT-RNR1 (aminosides), CFTR (ivacaftor) et IFNL3 (peginterféron). Beaucoup d’entre elles concernent des situations spécialisées – comme la médecine de transplantation ou l’anesthésie.
Ce que cela signifie pour la pratique
- Lire les noms en étoile : les variants sont nommés selon une nomenclature internationale, par exemple CYP2D6*4. Ces noms sont gérés par le consortium PharmVar (Gaedigk et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2018).
- Vérifier l’étendue du test : un *1/*1 signifie généralement qu’aucun des variants testés n’a été trouvé. La liste de ces variants doit figurer dans le résultat.
- Tenir compte de la paire gène-médicament : un même résultat peut avoir une signification opposée pour un promédicament et pour un médicament actif.
- Consulter la ligne directrice : comment un génotype devient une recommandation est présenté dans Lignes directrices : CPIC, DPWG et RCP ; comment l’expliquer, dans Comprendre et communiquer les résultats.
- Décider médicalement : les décisions relatives au traitement médicamenteux – arrêt, changement de médicament, modification de la dose – sont prises par le médecin traitant.
Questions fréquentes
Quel gène compte le plus en pharmacogénétique ?
Pourquoi CYP2D6 est-il difficile à tester ?
Que signifie *1/*1 dans un résultat ?
Que disent les RCP sur DPYD et la capécitabine ?
Un résultat s’applique-t-il de la même façon à tous les médicaments d’un groupe ?
À lire aussi: Qu’est-ce que la pharmacogénétique ? · Lignes directrices : CPIC, DPWG et RCP · Comprendre et communiquer les résultats
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Soumettre un projet →Offre pour les médecinsRemarque : Ce guide fournit des informations générales destinées aux entreprises et aux professionnels et ne remplace pas un avis médical ou juridique. Les caractéristiques génétiques déterminées dans une analyse génétique sont bien documentées (chaque gène inclus est étayé par au moins trois études indépendantes) ; les recommandations qui en découlent sont des conclusions logiques, non prouvées scientifiquement. Les résultats pharmacogénétiques ne remplacent pas une décision médicale : toute modification du traitement médicamenteux est effectuée uniquement par le médecin traitant. La réglementation peut évoluer ; sous réserve d’erreurs et de modifications.