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Comprendre et communiquer les résultats : du génotype à la recommandation
Un résultat pharmacogénétique se lit en trois niveaux : le génotype (quels variants génétiques une personne porte), le phénotype (la vitesse de travail de l’enzyme) et la recommandation (ce que dit une ligne directrice pour un médicament donné). Pour CYP2D6 et DPYD, le score d’activité relie les deux premiers niveaux. Le CPIC utilise des termes standardisés depuis 2017, et depuis 2020, le CPIC et le DPWG partagent un même système de traduction pour CYP2D6. Lors de l’entretien, une image simple aide – ainsi qu’une règle claire : les décisions relatives au traitement médicamenteux sont prises par le médecin traitant.
Le mot qui semait la confusion
Pendant des années, les comptes rendus pharmacogénétiques ont utilisé un terme qui déroutait même les experts : « extensive metabolizer » (métaboliseur extensif). Il signifiait simplement que l’enzyme fonctionne normalement. Bien des médecins devaient demander ce qu’il voulait dire. Ainsi, 58 experts des soins cliniques, de la recherche, des laboratoires et de l’informatique se sont réunis au sein du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) et se sont accordés, au fil de plusieurs tours de consultation, sur des termes standardisés – 90 % ont approuvé le résultat. Depuis, on parle de « métaboliseur normal », et les mêmes termes s’appliquent à toutes les enzymes, y compris TPMT et DPYD (Caudle et al., Genetics in Medicine, 2017).
Trois ans plus tard est venue l’étape suivante. Pour CYP2D6, laboratoires et lignes directrices traduisaient un même génotype en phénotypes différents – ce qui conduisait à des recommandations différentes. Le CPIC et le DPWG néerlandais ont créé un système commun, approuvé par 82 % des experts participants (Caudle et al., Clinical and Translational Science, 2020).
La conclusion logique : un résultat est une traduction en trois niveaux – de la séquence de lettres des gènes à la vitesse de travail d’un outil, puis à une action. Une fois ces trois niveaux connus, vous pouvez lire n’importe quel compte rendu avec assurance et l’expliquer de façon à ce que chaque patient le comprenne.
Trois niveaux : génotype, phénotype, recommandation
Imaginez le gène comme un plan de construction et l’enzyme comme un outil qui transforme un médicament. Chacun possède deux copies du plan, l’une de sa mère, l’autre de son père. Le résultat comporte ainsi trois niveaux :
- Génotype : quels variants se trouvent sur les deux copies du gène, généralement notés sous forme d’allèles étoilés. « CYP2D6 *1/*4 » signifie : une copie fonctionne normalement (*1), l’autre ne produit pas d’outil fonctionnel (*4).
- Phénotype : la vitesse de travail globale de l’outil. Les termes standardisés sont métaboliseur lent, intermédiaire, normal, rapide et ultrarapide. Ceux qui existent dépendent du gène.
- Recommandation : ce qu’une ligne directrice comme celle du CPIC ou du DPWG indique, pour ce phénotype, au sujet d’un médicament donné.
La codéine montre comment tout s’articule. La codéine est un promédicament : l’organisme doit d’abord la transformer en morphine à l’aide de l’outil CYP2D6 avant qu’elle ne soulage la douleur.
| Génotype (exemple) | Score d’activité | Phénotype | Le CPIC sur la codéine |
|---|---|---|---|
| CYP2D6 *4/*4 | 0 | lent (PM) | éviter la codéine, car l’effet antalgique peut être diminué ; si un opioïde est nécessaire, envisager un opioïde autre que le tramadol |
| CYP2D6 *1/*4 | 1 | intermédiaire (IM) | posologie conforme au RCP ; en l’absence de réponse, envisager un opioïde autre que le tramadol |
| CYP2D6 *1/*1 | 2 | normal (NM) | posologie conforme au RCP |
| CYP2D6 *1/*1x2 | 3 | ultrarapide (UM) | éviter la codéine en raison du risque de toxicité grave ; si un opioïde est nécessaire, envisager un opioïde autre que le tramadol |
La dernière ligne est la plus intéressante : avec « *1x2 », une copie du gène est dupliquée. L’outil travaille si vite que trop de morphine est produite. Avec les promédicaments, la logique s’inverse : un outil lent signifie un effet trop faible plutôt que trop fort. Avec les médicaments que CYP2D6 dégrade, en revanche, davantage de médicament reste dans l’organisme lorsque l’outil est lent. Un même résultat peut donc avoir une signification opposée selon le médicament – c’est précisément pourquoi chaque phénotype a besoin de la recommandation propre au médicament concerné. Quels gènes concernent quels médicaments : c’est ce qu’explique Les gènes clés : CYP2D6, CYP2C19 et autres.
Le score d’activité : des points pour chaque outil
CYP2D6 compte de nombreux variants à l’activité très différente, et certaines personnes portent plus de deux copies du gène. Pour parvenir malgré tout à une conclusion claire, un groupe de recherche a développé le score d’activité. Il a génotypé plus de 25 variants de CYP2D6 chez 672 personnes et mesuré la vitesse à laquelle leur organisme dégradait une substance test (Gaedigk et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2008).
Le principe est simple – comme lorsqu’on collectionne des points :
- Chaque copie du gène reçoit des points selon sa fonction : 0 pour une absence de fonction, 0,25 ou 0,5 pour une fonction diminuée, 1 pour une fonction normale.
- Les copies dupliquées comptent plus d’une fois.
- La somme correspond au score d’activité.
Pour CYP2D6, c’est désormais le système commun du CPIC et du DPWG qui s’applique : un score d’activité de 0 correspond à un métaboliseur lent, de 0,25 à 1 à un métaboliseur intermédiaire, de 1,25 à 2,25 à un métaboliseur normal et, au-delà de 2,25, à un métaboliseur ultrarapide. Le principal changement a porté sur un seuil : un score d’activité de 1 est désormais considéré comme intermédiaire, et non plus comme normal (Caudle et al., 2020). Le CPIC utilise aussi un score d’activité pour DPYD : 2 signifie normal, de 1 à 1,5 intermédiaire, de 0 à 0,5 lent.
Pour vous, cela signifie : si un ancien compte rendu CYP2D6 indique encore « normal » pour un score d’activité de 1, la ligne directrice actuelle le classe comme intermédiaire. Regardez donc toujours le génotype et le score d’activité, pas seulement l’intitulé.
Ce qu’un résultat ne vous dit pas
Un bon compte rendu est honnête sur sa portée. Ces quatre points font partie de toute interprétation :
- *1 signifie « rien trouvé » : un *1 signifie qu’aucun des variants testés n’a été trouvé. C’est pourquoi le compte rendu doit indiquer quels variants ont été lus.
- Les copies du gène comptent : pour CYP2D6, des copies peuvent manquer (*5) ou être dupliquées (xN). Si un test ne les détecte pas, le phénotype peut être sous-estimé ou surestimé.
- « Indéterminé » est une réponse honnête : si la fonction d’un variant détecté est inconnue, le phénotype est « indéterminé ». Le CPIC ne formule alors aucune recommandation – le médecin décide comme d’habitude sur des bases cliniques.
- Les gènes sont un facteur parmi d’autres : le phénotype est une prédiction génétique. D’autres médicaments qui ralentissent la même enzyme, l’âge ainsi que la fonction rénale et hépatique modifient tous la manière dont un médicament agit réellement.
Encore une chose : les gènes ne changent pas au cours de la vie, mais nos connaissances à leur sujet, si. Les lignes directrices continuent d’évoluer, comme le montre le nouveau seuil pour CYP2D6. Comment le CPIC et le DPWG élaborent et actualisent leurs recommandations est expliqué dans Lignes directrices : CPIC, DPWG et RCP.
Comment expliquer le résultat
Un résultat ne déploie sa valeur que si le patient le comprend et s’en souvient lors de la prochaine prescription. Cet ordre a fait ses preuves :
- Énoncer l’objectif : à quelle question le résultat répond-il, et quels médicaments sont concernés ?
- Utiliser une image : le gène est le plan de construction, l’enzyme l’outil qui transforme un médicament.
- Donner le résultat en une phrase : par exemple, que cet outil travaille plus lentement que chez la plupart des gens.
- Expliquer ce que cela signifie aujourd’hui : qu’est-ce que cela implique pour le traitement actuel – et qui décide ?
- Montrer ce que cela signifie demain : présenter le résultat à chaque nouvelle prescription, y compris à la pharmacie.
- Inviter aux questions : qu’est-ce qui n’est pas clair, qu’est-ce qui inquiète ?
Ces traductions aident lors de l’entretien :
| Sur le compte rendu | Lors de l’entretien |
|---|---|
| CYP2D6 *1/*4 | « Une copie du gène fonctionne normalement, l’autre non. » |
| métaboliseur lent (PM) | « L’outil qui transforme ce médicament travaille très lentement. Ce n’est pas une maladie, c’est une information pour la dose et le choix du médicament. » |
| métaboliseur ultrarapide (UM) | « L’outil travaille particulièrement vite. Certains médicaments sont donc transformés trop rapidement. » |
| recommandation : envisager une alternative | « Il existe une recommandation pour ce médicament. La suite à y donner relève du médecin traitant. » |
| indéterminé | « Pour ce gène, aucune conclusion fiable n’est possible pour le moment. » |
La règle d’or : aucun changement sans le médecin traitant
Un résultat peut inciter à supprimer purement et simplement un médicament. C’est précisément ce qui ne doit pas arriver. Les décisions relatives au traitement médicamenteux – arrêt, changement de médicament ou modification de la dose – sont prises par le médecin traitant. Dites-le clairement, même lorsque le résultat semble sans équivoque, et demandez au patient de continuer à prendre ses médicaments comme prescrit jusqu’à cet entretien.
En tant que pharmacien, vous êtes ici un pont essentiel : vous repérez le lien, l’expliquez et le transmettez au cabinet. Ce que cela donne en pharmacie est décrit dans La pharmacogénétique en pharmacie.
Transmettre le résultat et le retrouver
Un résultat que personne ne retrouve lors de la prochaine prescription n’aide personne. Trois éléments garantissent qu’il est là quand on en a besoin :
- Dans le dossier : gène, génotype, phénotype et date sous forme d’entrée permanente, aussi visible qu’une allergie.
- Chez le patient : une courte synthèse à emporter et à présenter à la pharmacie et aux autres médecins.
- Partagé avec consentement : en Allemagne, les médecins ne peuvent communiquer le résultat à des tiers qu’avec le consentement exprès, donné par écrit ou sous forme électronique (§ 11, al. 3, GenDG). Les autres règles applicables au consentement et à la protection des données sont présentées dans Protection des données et consentement.
Comme les gènes ne changent pas, un résultat bien documenté peut être réutilisé pour de nombreuses prescriptions ultérieures. Pourquoi c’est précisément un argument en faveur d’un test anticipé : c’est ce qu’explique Test préemptif ou réactif ?
Questions fréquentes
Que signifie *1/*1 sur un compte rendu ?
Pourquoi deux comptes rendus indiquent-ils un phénotype différent pour le même gène ?
Faut-il répéter un test lorsque les lignes directrices changent ?
Comment expliquer un résultat « métaboliseur lent » sans inquiéter ?
Le patient peut-il communiquer le résultat à sa pharmacie ?
À lire aussi: Les gènes clés : CYP2D6, CYP2C19 et autres · Lignes directrices : CPIC, DPWG et RCP · La pharmacogénétique au cabinet médical
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Soumettre un projet →Offre pour les médecinsRemarque : Ce guide fournit des informations générales destinées aux entreprises et aux professionnels et ne remplace pas un avis médical ou juridique. Les caractéristiques génétiques déterminées dans une analyse génétique sont bien documentées (chaque gène inclus est étayé par au moins trois études indépendantes) ; les recommandations qui en découlent sont des conclusions logiques, non prouvées scientifiquement. Les résultats pharmacogénétiques ne remplacent pas une décision médicale : toute modification du traitement médicamenteux est effectuée uniquement par le médecin traitant. La réglementation peut évoluer ; sous réserve d’erreurs et de modifications.